肝外胆管がんにおける機能性SMAD4局在の予後的価値

背景：SMAD4はTGFβシグナル伝達の重要なメディエーターであり、肝外胆管癌（EBDC）の変異遺伝子の1つです。また、SMAD4は、サイレンシングを介した発がんおよび腫瘍の浸潤/転移において、腫瘍段階に応じて腫瘍の浸潤/転移に二重の機能を持っていることも報告されています。私たちは以前、中心病変よりも腫瘍浸潤前線でより多くの核移行機能SMAD4を視覚化しました。そのため、機能的SMAD4（浸潤領域や転移病変など）の局在と化学療法および化学療法療法との関連を調査しました。 方法：98回切除したEBDC標本でSMAD4免疫染色を実行し、中心病変、浸潤前面、および転移性リンパ節での核SMAD4の機能型の存在を評価しました。また、再発後の化学療法への影響（n = 33）およびネオアジュバント化学放射線療法（NAC-RT、n = 21）と、レトロスペクティブデータを使用する予後価値を調べました。 結果：NAC-RTのない73人の患者では、8.2％がSMAD4発現が失われ、23.3％が不均一な発現を有していました。どのサイトでSMAD4発現のない患者は、他の患者よりも全生存期間（OS）が著しく低かった（P = 0.014）。侵略の前面でのSMAD4の発現は、より良い生存率（再発のない生存[RFS] P = 0.033; OS P = 0.047）に関連しており、転移性リンパ節でのSMAD4発現はより貧しいOSに関連していませんでした（P = 0.011）。SMAD4発現が高い患者は、再発後の予後が低かった（RFS P = 0.011; OS P = 0.056）。切除された標本の残留癌では、SMAD4はNAC-RT後に高度に発現しました（P = 0.039）。 結論：SMAD4タンパク質の発現の喪失は、切除可能な段階でのEBDCの予後因子が不十分でした。ただし、EBDCにおける機能性SMAD4の強度は、化学療法療法に対する耐性のマーカーであり、進行段階での悪性潜在能力です。

BACKGROUND: SMAD4 is a key mediator of TGFβ signaling and one of the mutated genes in extrahepatic bile duct cancer (eBDC). It has been also reported that SMAD4 has dual functions, in carcinogenesis via silencing and in tumor invasion/metastasis via signaling, depending on tumor stage. We previously visualized more nuclear transitioning functional SMAD4 at the tumor invasion front than the central lesion. So, we investigated the localization of functional SMAD4 (e.g., invasion area or metastasis lesion) and its association with chemotherapy and chemo-radiation therapy. METHODS: We performed SMAD4 immunostaining on 98 resected eBDC specimens and evaluated the presence of the functional form of nuclear SMAD4 at the central lesion, invasion front, and metastatic lymph node. We also examined the influence on chemotherapy after recurrence (n = 33) and neoadjuvant chemo-radiation therapy (NAC-RT, n = 21) and the prognostic value of using retrospective data. RESULTS: In 73 patients without NAC-RT, 8.2% had loss of SMAD4 expression and 23.3% had heterogeneous expression. Patients without SMAD4 expression at any site had significantly poorer overall survival (OS) than other patients (P = 0.014). Expression of SMAD4 at the invasion front was related to better survival (recurrence-free survival [RFS] P = 0.033; OS P = 0.047), and no SMAD4 expression at the metastatic lymph node was related to poorer OS (P = 0.011). The patients who had high SMAD4 expression had poorer prognosis after recurrence (RFS P = 0.011; OS P = 0.056). At the residual cancer in the resected specimen, SMAD4 was highly expressed after NAC-RT (P = 0.039). CONCLUSIONS: Loss of SMAD4 protein expression was a poor prognostic factor in eBDC at resectable stage. However, the intensity of functional SMAD4 in eBDC is a marker of resistance to chemo-radiotherapy and malignant potential at advanced stages.