末梢CB1受容体遮断は、ノルアドレナリン作動性メカニズムを介して記憶エンハンサーとして作用します

末梢入力は脳機能を継続的に形成し、記憶習得に影響を与える可能性がありますが、基礎となるメカニズムは完全には理解されていません。カンナビノイド型受容体（CB1R）は、メモリパフォーマンスにおいてよく認識されたプレーヤーであり、その全身変調はメモリ機能に大きく影響します。マウスの低い覚醒/非感情認識記憶を評価することにより、メモリの持続性における末梢CB1Rの関連する役割が見つかりました。実際、末梢に制限されたCB1R特異的拮抗薬AM6545は、副腎マウスに閉塞され、末梢アドレナリン作動性遮断の後に閉塞された有意なニーモニック効果を示しました。AM6545は、文脈的恐怖記憶の絶滅も一時的に損なわれます。迷走神経の化学遺伝性阻害は、AM6545誘発性ニーモニック効果を低下させました。ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ発現細胞における遺伝的CB1R欠失は、認識記憶の持続性を高めました。これらの観察結果は、認知に関連するアドレナリン作動性緊張を調節する末梢CB1Rの役割をサポートしています。さらに、AM6545は脳のつながりを急激に改善し、細胞外海馬ノルエピネフリンを強化しました。一致して、植物内β-アドレナリン作動性遮断により、AM6545ニーモニック効果が予防されました。全体として、非感情的記憶の持続時間を延長することに関連する影響を伴う、新しいCB1R依存性の末梢メカニズムを開示します。

Peripheral inputs continuously shape brain function and can influence memory acquisition, but the underlying mechanisms have not been fully understood. Cannabinoid type-1 receptor (CB1R) is a well-recognized player in memory performance, and its systemic modulation significantly influences memory function. By assessing low arousal/non-emotional recognition memory in mice, we found a relevant role of peripheral CB1R in memory persistence. Indeed, the peripherally-restricted CB1R specific antagonist AM6545 showed significant mnemonic effects that were occluded in adrenalectomized mice, and after peripheral adrenergic blockade. AM6545 also transiently impaired contextual fear memory extinction. Vagus nerve chemogenetic inhibition reduced AM6545-induced mnemonic effect. Genetic CB1R deletion in dopamine β-hydroxylase-expressing cells enhanced recognition memory persistence. These observations support a role of peripheral CB1R modulating adrenergic tone relevant for cognition. Furthermore, AM6545 acutely improved brain connectivity and enhanced extracellular hippocampal norepinephrine. In agreement, intra-hippocampal β-adrenergic blockade prevented AM6545 mnemonic effects. Altogether, we disclose a novel CB1R-dependent peripheral mechanism with implications relevant for lengthening the duration of non-emotional memory.