不眠症障害のある高齢者および若年成人におけるDaridorexantの有効性と安全性：無作為化プラセボ対照試験の二次分析

背景と目的：2つの相III試験で研究された二重オレキシン受容体拮抗薬Daridorexant、用量依存的に改善された客観的および主観的な睡眠変数、不眠症の成人の日中の機能。高齢者の不眠症の治療は困難であり、選択肢が限られているため、現在の分析の目的は、ダリドレキサントの高用量を研究する第III相試験をさらに分析することでした。毎晩3か月間）、65歳以上の患者（「高齢者」）と65歳未満の患者（「若い成人」）の安全性と有効性を比較します。 方法：年齢（65歳以上、n = 364; <65歳、n = 566）による分析は、不眠症の成人患者におけるランダム化された二重盲検プラセボ対照試験1のデータで実行されました（NCT03545191）。有効性のエンドポイントには、睡眠開始後のポリソングラフィ測定ウェイクの1か月目と3か月目のベースラインからの変化が含まれます（WASO）、睡眠睡眠（LPS）、自己報告総睡眠時間（STST）、および検証済みの不眠症を使用して評価された昼間の機能が変更されました。日中の症状と影響アンケート（IDSIQ）。安全性のエンドポイントには、有害事象と朝の眠気のための視覚的なアナログスケールが含まれていました。 結果：ベースラインでは、平均[標準偏差] wasoは数値的に大きかった（110 [39] vs 92 [38] min）は若い成人よりも高かったが、LPは同等（〜65分）でした。平均ベースラインIDSIQ合計とすべてのドメインスコアは、高齢者では数値的に低い（つまり、より良い）。Daridorexantは、WASOとLPSの同様の減少を引き起こし、両方の年齢層でベースラインからSTSTの同様の増加を引き起こしました。Daridorexant 50 mgよりも25 mgよりも数値的に改善が大きかった。3月3日、ダリドレキサント50 mgはプラセボと比較して、若い患者では17.4分（10.7、24.0）である高齢患者では、最小二乗平均（95％信頼区間9.7、29.5）の最小二乗平均によるWASOを減少させ、LPSを減少させました。最小二乗平均平均高齢患者では、9.7分（3.7、15.7）である高齢患者では14.9（7.5、22.3）。Daridorexant 50 mgは、高齢患者の最小二乗平均59.9（49.6、70.3）のベースラインから3か月目までSTSTを増加させ、若い患者では57.1分（48.9、65.3）に増加させました。Daridorexant 50 mgは、両方のグループで同様に第1週以降のIDSIQの合計とドメインスコアを徐々に改善しました。Daridorexant 25 mgはIDSIQスコアを改善しましたが、若い成人でのみ。両方の年齢層では、プラセボと比較して、有害事象の全体的な発生率は同等であり、Daridorexantの転倒は少なかった。Daridorexantは、両方のグループで視覚的なアナログスケールの朝の眠気を改善しました。Daridorexant 50 mgは、ベースラインから3ヶ月目までの若い成人で平均（標準偏差）視覚アナログスケールの朝の眠気スコアを15.9（20.7）、14.9（18.7）で増加させました。、およびナルコレプシー、カタプレキシー、または複雑な睡眠行動の症例はありません。 結論：不眠症の高齢患者では、若い患者と同様に、Daridorexantの有効性は、50 mgの高用量での夜間および昼間の変数で最大です。高齢患者は、特に日中の機能を改善するためにこの用量を必要とします。高齢患者は、50 mgであっても、Daridorexantの夜間投与後の翌朝、有害事象や残存効果のリスクが高くなりません。Daridorexantの用量は、高齢患者の場合は減少する必要はありません。 臨床試験登録：ClinicalTrials.gov（NCT03545191）[最初の投稿：2018年6月4日]、https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/nct03545191。

BACKGROUND AND OBJECTIVE: The dual orexin receptor antagonist daridorexant, studied in two phase III trials, dose-dependently improved objective and subjective sleep variables and daytime functioning in adults with insomnia. Because treatment of insomnia in older adults is challenging and has limited options, the purpose of the current analysis was to further analyse the phase III trial studying the higher doses of daridorexant, those that showed efficacy (daridorexant 50 mg, daridorexant 25 mg and placebo, nightly for 3 months), and compare the safety and efficacy of daridorexant in patients aged ≥ 65 ('older adults') to those aged < 65 years ('younger adults'). METHODS: Analyses by age (≥ 65 years, n = 364; < 65 years, n = 566) were performed on data from the randomised, double-blind, placebo-controlled Trial 1 in adult patients with insomnia (NCT03545191). Efficacy endpoints included a change from baseline at month 1 and month 3 in polysomnography-measured wake after sleep onset (WASO) and latency to persistent sleep (LPS), self-reported total sleep time (sTST) and daytime functioning assessed using the validated Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire (IDSIQ). Safety endpoints included adverse events and the Visual Analog Scale for morning sleepiness. RESULTS: At baseline, mean [standard deviation] WASO was numerically greater (110 [39] vs 92 [38] min) in older than younger adults, while LPS was comparable (~ 65 min). Mean baseline IDSIQ total and all domain scores were numerically lower (i.e. better) in older adults. Daridorexant caused similar reductions in WASO and LPS, and similar increases in sTST, from baseline, in both age groups; improvements were numerically greater with daridorexant 50 mg than 25 mg. At month 3, daridorexant 50 mg, compared with placebo, decreased WASO by a least-squares mean of 19.6 (95% confidence interval 9.7, 29.5) in older patients versus 17.4 min (10.7, 24.0) in younger patients and decreased LPS by a least-squares mean of 14.9 (7.5, 22.3) in older patients versus 9.7 min (3.7, 15.7) in younger patients. Daridorexant 50 mg increased sTST from baseline to month 3 by a least-squares mean of 59.9 (49.6, 70.3) in older patients versus 57.1 min (48.9, 65.3) in younger patients. Daridorexant 50 mg progressively improved IDSIQ total and domain scores from week 1 onwards similarly in both groups; daridorexant 25 mg improved IDSIQ scores, but only in younger adults. In both age groups, in comparison with placebo, the overall incidence of adverse events was comparable, and there were fewer falls on daridorexant. Daridorexant improved Visual Analog Scale morning sleepiness in both groups; daridorexant 50 mg increased the mean (standard deviation) Visual Analog Scale morning sleepiness score by 15.9 (20.7) in older adults and by 14.9 (18.7) in younger adults from baseline to month 3. In older adults, there was one case of sleep paralysis, and no cases of narcolepsy, cataplexy, or complex sleep behaviour. CONCLUSIONS: In older patients with insomnia, as in younger patients, the efficacy of daridorexant is maximal on night-time and daytime variables at the higher dose of 50 mg. Older patients particularly require this dose to improve daytime functioning. Older patients are not at an increased risk of adverse events or residual effects the next morning after night-time administration of daridorexant, even at 50 mg. The dose of daridorexant does not need to be decreased for older patients. CLINICAL TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov (NCT03545191) [first posted: 4 June, 4 2018], https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03545191 .