ヒトα2a、α2bおよびα2c-アドレナリン受容体のα-アドレナリン受容体アゴニストのシグナル伝達と選択性、およびヒトα1およびβ-アドレナリン受容器との比較

α2-アドレナリン受容体（α2a、α2bおよびα2c-サブタイプ）は、Gi結合受容体です。脳α2Aおよびα2C-アドレナリン受容体の中心的活性化は、高血圧、ADHD、筋肉けいれん、鎮静のITU管理、アヘン剤要件の減少、吐き気、せん妄におけるα2アゴニスト媒介臨床反応の主要部位です。ただし、機能的アッセイに同じGiと容疑を持っているにもかかわらず、一部のα2アゴニストはGS応答も刺激しますが、他のα2アゴンはそうではありません。これが調査されました。ヒトα2a、α2bまたはα2c-アドレナプセン剤を安定して発現し、リガンド固有の効果を決定するために有効にすることを可能にするCHO細胞において、49の異なるαアゴニストに対するアゴニスト反応（Cre-gene転写、cAMP、ERK1/2-リン酸化および結合親和性）を研究しました（KD /GI-IC50の結合）。高い固有の有効性（α2aでのブリモニジンとモキソニジン）のリガンドは、二相性（GI-gs）濃度応答を刺激しましたが、低固有の効果（ナファゾリンなど）のリガンドでは、反応は単相（GI-only）でした。ERK1/2-リン酸化反応は、GI媒介であるように見えました。GSを介した応答が観察されるには、高い受容体予備力と高アゴニストの固有有効性を持つシステムが必要でした。GIを介した有効性比から、GS結合の程度を予測できます。高い固有の有効性を持つ化合物の構造的多様性を考えると、発生する臨床的関連性と正確な受容体立体構造の変化は、まだ決定されていません。α1およびβ1/β2-アドレナリン受容体との比較では、いくつかの化合物のサブクラス親和性選択性を実証しました（例：α2：dexメデトミジン、α1：A61603）。一部の化合物は、選択的な固有の有効性（例：α2：ブリモニジン、α1：メトキサミン/エチレフリン）のためにサブクラス選択性を有していました。これらのアゴニストの特性に関する詳細な知識は、コンピューターベースのディープラーニングと薬物設計を改善するために不可欠です。

α2-adrenoceptors, (α2A, α2B and α2C-subtypes), are Gi-coupled receptors. Central activation of brain α2A and α2C-adrenoceptors is the main site for α2-agonist mediated clinical responses in hypertension, ADHD, muscle spasm and ITU management of sedation, reduction in opiate requirements, nausea and delirium. However, despite having the same Gi-potency in functional assays, some α2-agonists also stimulate Gs-responses whilst others do not. This was investigated. Agonist responses to 49 different α-agonists were studied (CRE-gene transcription, cAMP, ERK1/2-phosphorylation and binding affinity) in CHO cells stably expressing the human α2A, α2B or α2C-adrenoceptor, enabling ligand intrinsic efficacy to be determined (binding KD /Gi-IC50 ). Ligands with high intrinsic efficacy (e.g., brimonidine and moxonidine at α2A) stimulated biphasic (Gi-Gs) concentration responses, however for ligands with low intrinsic efficacy (e.g., naphazoline), responses were monophasic (Gi-only). ERK1/2-phosphorylation responses appeared to be Gi-mediated. For Gs-mediated responses to be observed, both a system with high receptor reserve and high agonist intrinsic efficacy were required. From the Gi-mediated efficacy ratio, the degree of Gs-coupling could be predicted. The clinical relevance and precise receptor conformational changes that occur, given the structural diversity of compounds with high intrinsic efficacy, remains to be determined. Comparison with α1 and β1/β2-adrenoceptors demonstrated subclass affinity selectivity for some compounds (e.g., α2:dexmedetomidine, α1:A61603) whilst e.g., oxymetazoline had high affinity for both α2A and α1A-subtypes, compared to all others. Some compounds had subclass selectivity due to selective intrinsic efficacy (e.g., α2:brimonidine, α1:methoxamine/etilefrine). A detailed knowledge of these agonist characteristics is vital for improving computer-based deep-learning and drug design.