バロシン含有タンパク質の阻害剤であるEeyarestatin Iは、フラビウイルスに対して強力なウイルス型活性を示します

ストレスに対する細胞の反応は、一般に、小胞体関連タンパク質分解（ERAD）経路の活性化につながります。いくつかの研究サポートは、Flaviral感染中にERADがプロビラルの役割を果たしている可能性があります。ERADの重要な宿主因子は、バロシン含有タンパク質（VCP）です。これは、プロテアソームによってユビキチンタグ付きタンパク質を分解して分解するATPaseです。VCPは、ウイルス複製オルガネラの生合成に関与し、ウイルス粒子侵入後のフラビウイルスゲノムを促進するなど、さまざまなプロビラル活動を示します。VCPを標的とする薬物の抗ウイルス値を調査するために、2つの阻害剤をテストしました：eyareStatin I（EEY）とXanthohumol（Xan）。両方の化合物は、細胞培養における感染中にジカウイルス（ZIKV）およびUSUTUウイルス（USUV）複製を抑制するのに非常に効果的でした。さらなる分析により、EEYの予期せぬウイルス酸活動が明らかになりましたが、Xanではそうではありませんでした。細胞への接種前のZIKVまたはUSUVとEEYとのプレインキュベーションにより、用量依存的および時間依存的に感染性が大幅に減少しました。以前にEEYで処理されたサンプルのウイルスゲノムは、ウイルスRNAレベルで観察される10〜100倍減少した挿入剤であるプロピジウムモノアジドに対してより敏感であり、EEYがウイルス粒子の完全性に影響することを支持しています。全体として、これらの結果は、EEYが2つの無関係なフラビウイルスに対して強いウイルシドであることを支持しており、広範な薬物としての潜在的な使用またはフラビウイルス感染の治療における改善された誘導体の発生を調査するためのさらなる研究を奨励しています。

Cellular responses to stress generally lead to the activation of the endoplasmic reticulum-associated protein degradation (ERAD) pathway. Several lines of study support that ERAD may be playing a proviral role during flaviviral infection. A key host factor in ERAD is the valosin-containing protein (VCP), an ATPase which ushers ubiquitin-tagged proteins to degradation by the proteasome. VCP exhibits different proviral activities, such as engaging in the biogenesis of viral replication organelles and facilitating flavivirus genome uncoating after the viral particle entry. To investigate the possible antiviral value of drugs targeting VCP, we tested two inhibitors: eeyarestatin I (EEY) and xanthohumol (XAN). Both compounds were highly effective in suppressing Zika virus (ZIKV) and Usutu virus (USUV) replication during infection in cell culture. Further analysis revealed an unexpected virucidal activity for EEY, but not for XAN. Preincubation of ZIKV or USUV with EEY before inoculation to cells resulted in significant decreases in infectivity in a dose- and time-dependent manner. Viral genomes in samples previously treated with EEY were more sensitive to propidium monoazide, an intercalating agent, with 10- to 100-fold decreases observed in viral RNA levels, supporting that EEY affects viral particle integrity. Altogether, these results support that EEY is a strong virucide against two unrelated flaviviruses, encouraging further studies to investigate its potential use as a broad-acting drug or the development of improved derivatives in the treatment of flaviviral infection.