小分子および信号クロストークによる核内受容体PXRとCARの調節：薬物代謝およびそれ以降の役割

Permane X受容体（PXR）および構成的アンドロスタン受容体（CAR）は、薬物代謝酵素および薬物輸送体の発現を調節するリガンド活性化転写因子です。彼らの発見以来、彼らは薬物の有効性、薬物毒性、および薬物薬物の相互作用に関連するプロセスを調節するための重要な要因として研究されてきました。しかし、それらの広大なリガンド結合プロファイルは、内生的に生成された化学物質、微生物叢代謝産物、栄養化合物、環境汚染物質などの追加のスペースに拡張されています。したがって、PXRとCARは、膨大な豊富な刺激に反応する可能性があり、その結果、代謝プログラムと生理学的恒常性に大きな変化が生じます。当然、PXRとCARは、炎症性腸障害、糖尿病、特定の癌などの恒常性摂動に関連するさまざまな疾患に関係しています。最近の調査結果は、複雑なPXRとCAR生物学を分析するための新しいシグナル伝達メカニズムとツールをフィールドに注入し、クリニックの将来のPXRおよびCARモジュレーターの可能性を強化しました。ここでは、薬物代謝経路におけるPXRとCARの歴史的および継続的な重要性と、この歴史がこれらの生体異物受容体によって調節され調節される新しいメカニズムにどのように進化し、小分子リガンドに焦点を当てているかについて説明します。新たに新たな研究の影響を効果的に伝えるために、5つの多様で代表的な最近の主要な進歩、4つの特定の課題、および将来の方向性に関する4つの視点を手配しました。有意性ステートメント：PXRとCARは、肝臓と腸の恒常性解毒を調節する重要な転写因子です。多様な化学物質はこれらの核内受容体に結合し、細胞代謝反応の転写調整を引き起こします。このミニレビューは、医薬品薬物反応におけるPXRとCARの重要性を再検討し、最近の結果を薬物代謝を超えた影響を強調しています。

Pregnane X receptor (PXR) and constitutive androstane receptor (CAR) are ligand-activated transcription factors that regulate the expression of drug metabolizing enzymes and drug transporters. Since their discoveries, they have been studied as important factors for regulating processes related to drug efficacy, drug toxicity, and drug-drug interactions. However, their vast ligand-binding profiles extend into additional spaces, such as endogenously produced chemicals, microbiome metabolites, dietary compounds, and environmental pollutants. Therefore, PXR and CAR can respond to an enormous abundance of stimuli, resulting in significant shifts in metabolic programs and physiologic homeostasis. Naturally, PXR and CAR have been implicated in various diseases related to homeostatic perturbations, such as inflammatory bowel disorders, diabetes, and certain cancers. Recent findings have injected the field with new signaling mechanisms and tools to dissect the complex PXR and CAR biology and have strengthened the potential for future PXR and CAR modulators in the clinic. Here, we describe the historical and ongoing importance of PXR and CAR in drug metabolism pathways and how this history has evolved into new mechanisms that regulate and are regulated by these xenobiotic receptors, with a specific focus on small molecule ligands. To effectively convey the impact of newly emerging research, we have arranged five diverse and representative key recent advances, four specific challenges, and four perspectives on future directions. SIGNIFICANCE STATEMENT: PXR and CAR are key transcription factors that regulate homeostatic detoxification of the liver and intestines. Diverse chemicals bind to these nuclear receptors, triggering their transcriptional tuning of the cellular metabolic response. This minireview revisits the importance of PXR and CAR in pharmaceutical drug responses and highlights recent results with implications beyond drug metabolism.