鉄の過負荷によって誘発されるフェロトーシスは、卵巣子宮内膜症の線維症を促進し、子宮内膜間質細胞の亜集団に関連しています

子宮内膜症（EMS）は、子宮内膜の外側の子宮内膜と間質に多少似た組織の存在として定義されます。逆行性子宮内膜は腹膜腔で成長し、線維症を誘発します。フェロプトーシスは、最近発見されたプログラム細胞死の形態であり、鉄依存性です。フェロプトーシスの誘導は、線維症に関与することがわかっています。ただし、EMS線維症とフェロプトーシスの関係は不明のままです。この研究では、卵巣EMSの異所性間質組織の鉄含有量が大幅に増加していることを確認しました。卵巣EMS線維症の病因における鉄誘発性フェロプトーシスの役割を初めて調査しました。異所性組織のフェロプトーシスは、ユートピック組織のそれよりも有意に増強されていることがわかりました。さらに、in vivo薬物スクリーニングを実施し、クエン酸鉄（FAC）によって誘導されるフェロトーシスが線維症を悪化させる可能性があることを発見しました。このプロセスのメカニズムを明確にするために、ヒト子宮内膜と子宮内膜組織の​​間質組成が特徴付けられました。線維芽細胞特異的タンパク質-1は、線維芽細胞、筋線維芽細胞用の平滑筋アクチンアルファ、および間葉系間質細胞（MSC）の血小板由来成長因子受容体ベータ（CD140B）に使用されました。結果は、筋線維芽細胞の割合が高く、MSCの一部が共生子宮内膜間質の割合が共生子宮内膜の割合よりも低いことを実証しました。さらに、MSCの割合は有意に減少し、in vitroでのFAC治療後に筋線維芽細胞の割合が大幅に増加しました。しかし、細胞内鉄deferexamineメシル酸またはフェロプトーシス阻害剤フェロスタチン-1のキレート化による細胞内鉄レベルまたはフェロプトーシスの破壊は、このプロセスを逆転させる可能性があり、鉄誘発性フェロプトーシスが卵巣EMS線維症で重要な役割を果たすことを示しています。鉄の蓄積がフェントン反応に供給して、クエンキング不可能な量のフリーラジカルを生成し、フェロプトーシスと組織損傷を引き起こし、それによって線維症に寄与することを考慮すると、過剰な鉄が線維性反応を促進できる根本的なメカニズムを検証しました。まとめて、これらのデータは、超数の鉄がMSCフェロプトーシスを促進し、卵巣EMS線維症を誘導する上で重要な調節因子であるという証拠を提供します。

Endometriosis (EMs) is defined as the presence of tissue somewhat resembling endometrial glands and stroma outside the uterus; the retrograded endometrium grows in the peritoneal cavity and elicits fibrosis. Ferroptosis is a recently discovered form of programmed cell death, which is iron-dependent. The induction of ferroptosis has been found to participate in fibrosis. However, the relationship between EMs fibrosis and ferroptosis remains unknown. In this study, we confirmed that the iron content in ectopic stromal tissue in ovarian EMs is significantly increased. We explored the role of iron-induced ferroptosis in the pathogenesis of ovarian EMs fibrosis for the first time. We found that ferroptosis in ectopic tissues was significantly enhanced than that in eutopic tissues. Furthermore, we performed in vivo drug screening and found that ferroptosis induced by ferric ammonium citrate (FAC) could aggravate fibrosis. To clarify the mechanism of this process, the stromal composition of human uterine endometrium and endometrial tissue was characterized. Fibroblast-specific protein-1 was used for fibroblasts, smooth muscle actin alpha for myofibroblasts, and platelet-derived growth factor receptor beta (CD140b) for mesenchymal stromal cells (MSCs). The results demonstrated that the percentage of myofibroblasts was higher and the portion of MSCs was lower in ectopic endometrial stroma than those in eutopic endometrium. Moreover, the proportion of MSCs decreased significantly and the percentage of myofibroblasts increased considerably after FAC treatment in vitro. However, disruption of intracellular iron levels or ferroptosis via chelation of intracellular iron deferoxamine mesylate or ferroptosis inhibitor ferrostatin-1 could reverse this process, indicating that iron-induced ferroptosis plays a vital role in ovarian EMs fibrosis. Considering that iron accumulation can feed the Fenton reaction to generate unquenchable amounts of free radicals, causing ferroptosis and tissue damage and thereby contributing to fibrosis, we validated the underlying mechanism that excess iron can facilitate fibrotic responses. Collectively, these data provide evidence that supernumerary iron is a key regulator in promoting MSCs ferroptosis and inducing ovarian EMs fibrosis.