経験的なシングルセル追跡と細胞フェートシミュレーションは、腫瘍抑制におけるp53の二重の役割を明らかにします

腫瘍抑制因子P53は、細胞レベルを上げることにより、さまざまなストレス応答を調節します。最低p53レベルは、ストレスのない細胞で発生します。ただし、これらの低レベルの機能は不明のままです。機能を調査するために、p53発現（コントロール）細胞の経験的シングルセル追跡と、p53発現がRNA干渉（p53 RNAI）によって沈黙する細胞を使用しました。ここでは、p53 RNAi細胞がより頻繁な細胞死と細胞融合を受けたことを示し、それがさらに多極細胞分裂を誘発して非数体の子孫を生成しました。これらの結果は、ストレスを受けていない細胞の低レベルのp53が、実際に細胞死の誘導と異数性細胞の形成を抑制する役割を持っていることを示唆しています。さらに、個々の細胞の運命をシミュレートするアルゴリズムを開発することにより、p53サイレンシングの影響を調査しました。異数性細胞の運命のシミュレーションは、これらの細胞が偏りのある細胞集団を作成するために伝播できることを明らかにしました。さらに、このシミュレーションにより、ストレスのない条件下でのp53 RNAi細胞における細胞死のより頻繁な誘導が、コントロール細胞と比較して人口拡大の点で不利な点をもたらし、p53 RNAi細胞と比較して対照細胞の拡大が速くなり、コントロールにつながることが明らかになりました。混合細胞集団を支配する細胞。対照的に、p53 RNAi細胞ではなく対照細胞の拡大は、損傷応答が誘導されたときに抑制され、p53 RNAi細胞が対照細胞と比較して母集団を拡大できるようにしました。これらの結果は、p53が腫瘍形成細胞の形成を抑制する可能性があるが、腫瘍形成に役割を果たす可能性があるが、損傷応答が誘導されるとp53発現を欠く細胞の拡大を可能にする可能性があることを示唆している。したがって、p53は、腫瘍形成中の悪性細胞形成の抑制と促進の両方に役割を果たす可能性があります。

The tumor suppressor p53 regulates various stress responses via increasing its cellular levels. The lowest p53 levels occur in unstressed cells; however, the functions of these low levels remain unclear. To investigate the functions, we used empirical single-cell tracking of p53-expressing (Control) cells and cells in which p53 expression was silenced by RNA interference (p53 RNAi). Here, we show that p53 RNAi cells underwent more frequent cell death and cell fusion, which further induced multipolar cell division to generate aneuploid progeny. Those results suggest that the low levels of p53 in unstressed cells indeed have a role in suppressing the induction of cell death and the formation of aneuploid cells. We further investigated the impact of p53 silencing by developing an algorithm to simulate the fates of individual cells. Simulation of the fate of aneuploid cells revealed that these cells could propagate to create an aneuploid cell population. In addition, the simulation also revealed that more frequent induction of cell death in p53 RNAi cells under unstressed conditions conferred a disadvantage in terms of population expansion compared with Control cells, resulting in faster expansion of Control cells compared with p53 RNAi cells, leading to Control cells predominating in mixed cell populations. In contrast, the expansion of Control cells, but not p53 RNAi cells, was suppressed when the damage response was induced, allowing p53 RNAi cells to expand their population compared with the Control cells. These results suggest that, although p53 could suppress the formation of aneuploid cells, which could have a role in tumorigenesis, it could also allow the expansion of cells lacking p53 expression when the damage response is induced. p53 may thus play a role in both the suppression and the promotion of malignant cell formation during tumorigenesis.