胃腸腫瘍の治療のための新規B7-H6標的IgG様T細胞誘導抗体

目的：先進段階の胃腸癌は、新しい効果的な治療を必要とする高度に満たされていないニーズを表しています。胃腸腫瘍で発現する腫瘍関連抗原であるB7-H6を標的とする新規T細胞誘導抗体（B7-H6/CD3 ITE）の抗腫瘍活性を調査しました。 実験設計：膜プロテオミクスとIHC分析により、B7-H6は胃腸腫瘍組織の腫瘍関連抗原であると特定しました。B7-H6/CD3 ITEの抗腫瘍活性と作用モードは、in vitro共培養アッセイ、ヒト化されたマウス腫瘍モデル、および結腸直腸癌精神切断腫瘍スライス培養で評価されました。 結果：B7-H6発現は、結腸直腸癌の98％、胃癌の77％、および膵臓癌組織サンプルの63％で検出されました。B7-H6/CD3 ITE媒介T細胞のB7-H6陽性腫瘍細胞へのリダイレクトは、腫瘍細胞のB7-H6依存性溶解、T細胞の活性化と増殖、およびin vitroココルチャーアッセイ、および浸潤におけるサイトカイン分泌を引き起こしました。in vivo結腸直腸癌モデルにおける腫瘍の退行に関連する腫瘍組織へのT細胞の。一次患者由来の結腸直腸癌精密カット腫瘍スライス培養では、B7-H6/CD3 ITEによる治療は、内因性腫瘍浸潤免疫細胞によってサイトカイン分泌を誘発しました。Anti-PD-1との組み合わせにより、B7-H6/CD3 ITEの活性がさらに強化されました。 結論：これらのデータは、B7-H6/CD3 ITEが腫瘍細胞のT細胞強化溶解を誘導し、T細胞の非炎症腫瘍組織への動員を誘導し、in vitro、in vivo、およびヒト腫瘍スライスの抗腫瘍活性をもたらす可能性を強調しています。臨床研究でさらなる評価をサポートする培養。

PURPOSE: Advanced-stage gastrointestinal cancers represent a high unmet need requiring new effective therapies. We investigated the antitumor activity of a novel T cell-engaging antibody (B7-H6/CD3 ITE) targeting B7-H6, a tumor-associated antigen that is expressed in gastrointestinal tumors. EXPERIMENTAL DESIGN: Membrane proteomics and IHC analysis identified B7-H6 as a tumor-associated antigen in gastrointestinal tumor tissues with no to very little expression in normal tissues. The antitumor activity and mode of action of B7-H6/CD3 ITE was evaluated in in vitro coculture assays, in humanized mouse tumor models, and in colorectal cancer precision cut tumor slice cultures. RESULTS: B7-H6 expression was detected in 98% of colorectal cancer, 77% of gastric cancer, and 63% of pancreatic cancer tissue samples. B7-H6/CD3 ITE-mediated redirection of T cells toward B7-H6-positive tumor cells resulted in B7-H6-dependent lysis of tumor cells, activation and proliferation of T cells, and cytokine secretion in in vitro coculture assays, and infiltration of T cells into tumor tissues associated with tumor regression in in vivo colorectal cancer models. In primary patient-derived colorectal cancer precision-cut tumor slice cultures, treatment with B7-H6/CD3 ITE elicited cytokine secretion by endogenous tumor-infiltrating immune cells. Combination with anti-PD-1 further enhanced the activity of the B7-H6/CD3 ITE. CONCLUSION: These data highlight the potential of the B7-H6/CD3 ITE to induce T cell-redirected lysis of tumor cells and recruitment of T cells into noninflamed tumor tissues, leading to antitumor activity in in vitro, in vivo, and human tumor slice cultures, which supports further evaluation in a clinical study.