進行したBRAF変異体メラノーマの患者のためのダブラフェニブとトラメチニブと併用ニボルマブとイピリムマブ：The DreamSeq Triar-ECOG-Acrin EA6134

目的：併用プログラム細胞死タンパク質1/細胞毒性T細胞リンパ球-4ブロッケードおよびデュアルBRAF/MEK阻害は、それぞれBRAFV600変異体転移性黒色腫患者に有意な臨床的利益を示し、広範な調節承認につながります。この集団における初期療法または治療シーケンスの選択を導くための将来のデータはほとんど存在しません。この研究は、どの初期治療または治療シーケンスが最良の有効性を生み出したかを決定するために実施されました。 患者と方法：第III相試験では、治療に伴うBRAFV600変性メラノーマの患者をランダムに割り当てて、ステップ1および疾患の進行時に、ニボルマブ/イピリムマブ（ARM A）またはダブラフェニブ/トラメチニブ（ARM B）を併用するように割り当てられました。ステップ2に登録されて、代替療法、ダブラフェニブ/トラメチニブ（ARM C）またはニボルマブ/イピリムマブ（ARM D）を受けました。主なエンドポイントは、2年の全生存率（OS）でした。二次エンドポイントは、3年間のOS、客観的な応答率、応答期間、無増悪生存期間、クロスオーバーの実現可能性、および安全性でした。 結果：合計265人の患者が登録され、73人がステップ2に進みました（ARM Cで27人、ARM Dで46人）。この研究は、臨床的に有意なエンドポイントが達成されているため、独立したデータ安全監視委員会によって早期に停止されました。ARM Aで開始する人の2年OSは、71.8％（95％CI、62.5〜79.1）およびARM B 51.5％（95％CI、41.7〜60.4; Log-Rank P = .010）でした。ステップ1無増悪生存期間は腕を好みました（p = .054）。客観的な回答率はARM A：46.0％でした。アームB：43.0％;アームC：47.8％;腕D：29.6％。アームAでは応答期間の中央値は、アームBで12.7か月に達しませんでした（p <.001）。クロスオーバーは、疾患の進行が記録された患者の52％で発生しました。グレード≥3の毒性が腕の間で同様の頻度で発生し、レジメン毒性プロファイルは予想どおりでした。 結論：ニボルマブ/イピリムマブとそれに続くBRAFおよびMEK阻害剤療法の組み合わせは、必要に応じて、大多数の患者にとって好ましい治療シーケンスでなければなりません。

PURPOSE: Combination programmed cell death protein 1/cytotoxic T-cell lymphocyte-4-blockade and dual BRAF/MEK inhibition have each shown significant clinical benefit in patients with BRAFV600-mutant metastatic melanoma, leading to broad regulatory approval. Little prospective data exist to guide the choice of either initial therapy or treatment sequence in this population. This study was conducted to determine which initial treatment or treatment sequence produced the best efficacy. PATIENTS AND METHODS: In a phase III trial, patients with treatment-naive BRAFV600-mutant metastatic melanoma were randomly assigned to receive either combination nivolumab/ipilimumab (arm A) or dabrafenib/trametinib (arm B) in step 1, and at disease progression were enrolled in step 2 to receive the alternate therapy, dabrafenib/trametinib (arm C) or nivolumab/ipilimumab (arm D). The primary end point was 2-year overall survival (OS). Secondary end points were 3-year OS, objective response rate, response duration, progression-free survival, crossover feasibility, and safety. RESULTS: A total of 265 patients were enrolled, with 73 going onto step 2 (27 in arm C and 46 in arm D). The study was stopped early by the independent Data Safety Monitoring Committee because of a clinically significant end point being achieved. The 2-year OS for those starting on arm A was 71.8% (95% CI, 62.5 to 79.1) and arm B 51.5% (95% CI, 41.7 to 60.4; log-rank P = .010). Step 1 progression-free survival favored arm A (P = .054). Objective response rates were arm A: 46.0%; arm B: 43.0%; arm C: 47.8%; and arm D: 29.6%. Median duration of response was not reached for arm A and 12.7 months for arm B (P < .001). Crossover occurred in 52% of patients with documented disease progression. Grade ≥ 3 toxicities occurred with similar frequency between arms, and regimen toxicity profiles were as anticipated. CONCLUSION: Combination nivolumab/ipilimumab followed by BRAF and MEK inhibitor therapy, if necessary, should be the preferred treatment sequence for a large majority of patients.