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心筋梗塞後の心筋回復における適応免疫の役割（MI）、特にBリンパ球による免疫応答はとらえどころのないままです。MIに応答した骨髄免疫微小環境は、視床下部下垂体副腎（HPA）軸によって遠隔的に調節されます。SGLT2阻害剤の心臓保護作用を利用して、心筋損傷に応答する骨髄B細胞サブセットを特定して特徴付けました。最初に、雄C57BL/6Jマウスの左前子孫（LAD）冠動脈のライゲーションを事前に形成し、組織間の免疫細胞の動的な変化を監視しました。マウスモデルからの機械的洞察により、骨髄B細胞の成熟と機能の24時間後の機能の停止が実証されました。マウスの二次MIモデル（2回MIS）が初めて確立され、Empagliflozin（EMPA）の投与依存性心臓保護を評価しました。シングルセルRNA-seqはさらに、EMPAが骨髄ナイーブB細胞（B220+CD19+CD43-IGM+IGD+）をカウントと機能させたことをさらに実証しました。さらに、14人の急性MI患者患者を単一LAD疾患の患者に募集し、経皮的冠動脈介入（PCI）を後にプロファイルしたB細胞をプロファイルしました（18人の一致したNO-MIコントロールと比較して）。Lymphopeniaが心不全患者と関連している間、PCI患者のMI患者の駆出率が増加したB細胞数の増加との正の相関があることを明らかにしました。機械的には、MIはニューロ内分泌系からのグルココルチコイドの放出を引き起こし、B細胞前駆細胞の増殖と分化を抑制しながら、骨髄B細胞のNHE1を介したオートファジー死を誘導します。骨髄に由来するB細胞の注入により、心機能が大幅に改善され、MI後の梗塞サイズが減少しました。これらの発見は、MI後の適応免疫応答の調節に関する新しい機械的洞察を提供し、MI後の心室リモデリングの改善と心不全の減少のための骨髄B細胞の発達を標的とすることをサポートします。
心筋梗塞後の心筋回復における適応免疫の役割（MI）、特にBリンパ球による免疫応答はとらえどころのないままです。MIに応答した骨髄免疫微小環境は、視床下部下垂体副腎（HPA）軸によって遠隔的に調節されます。SGLT2阻害剤の心臓保護作用を利用して、心筋損傷に応答する骨髄B細胞サブセットを特定して特徴付けました。最初に、雄C57BL/6Jマウスの左前子孫（LAD）冠動脈のライゲーションを事前に形成し、組織間の免疫細胞の動的な変化を監視しました。マウスモデルからの機械的洞察により、骨髄B細胞の成熟と機能の24時間後の機能の停止が実証されました。マウスの二次MIモデル（2回MIS）が初めて確立され、Empagliflozin（EMPA）の投与依存性心臓保護を評価しました。シングルセルRNA-seqはさらに、EMPAが骨髄ナイーブB細胞（B220+CD19+CD43-IGM+IGD+）をカウントと機能させたことをさらに実証しました。さらに、14人の急性MI患者患者を単一LAD疾患の患者に募集し、経皮的冠動脈介入（PCI）を後にプロファイルしたB細胞をプロファイルしました（18人の一致したNO-MIコントロールと比較して）。Lymphopeniaが心不全患者と関連している間、PCI患者のMI患者の駆出率が増加したB細胞数の増加との正の相関があることを明らかにしました。機械的には、MIはニューロ内分泌系からのグルココルチコイドの放出を引き起こし、B細胞前駆細胞の増殖と分化を抑制しながら、骨髄B細胞のNHE1を介したオートファジー死を誘導します。骨髄に由来するB細胞の注入により、心機能が大幅に改善され、MI後の梗塞サイズが減少しました。これらの発見は、MI後の適応免疫応答の調節に関する新しい機械的洞察を提供し、MI後の心室リモデリングの改善と心不全の減少のための骨髄B細胞の発達を標的とすることをサポートします。
The role of adaptive immunity in myocardial recovery post myocardial infarction (MI), particularly the immune response by B lymphocytes, remains elusive. Bone marrow immune microenvironment in response to MI is remotely regulated by the hypothalamic pituitary adrenal (HPA) axis. We utilized the cardioprotective actions of SGLT2 inhibitor to identify and characterize bone marrow B cell subsets that respond to myocardial injury. Initially, we preformed ligation of left anterior descendant (LAD) coronary artery in male C57BL/6J mice to monitor the dynamic changes of immune cells across tissues. Mechanistic insights from mouse models demonstrated arrest of bone marrow B cell maturation and function 24 h post MI. A secondary MI model (twice MIs) in mice was established for the first time to evaluate the dosage-dependent cardioprotection of empagliflozin (EMPA). Single-cell RNA-Seq further demonstrated that EMPA restored bone marrow naïve B cell (B220+CD19+CD43-IgM+IgD+) counts and function. Additionally, we recruited 14 acute MI patients with single LAD disease, and profiled B cells post percutaneous coronary intervention (PCI) (compared to 18 matched no-MI controls). We revealed a positive correlation of increased B cell counts with enhanced ejection fraction in MI patients with PCI while lymphopenia was associated with patients with heart failure. Mechanistically, MI triggers the release of glucocorticoids from neuroendocrine system, inducing NHE1-mediated autophagic death of bone marrow B cells while repressing B cell progenitor proliferation and differentiation. Infusion of B cells derived from bone marrow significantly improved cardiac function and diminished infarct size post MI. These findings provide new mechanistic insights into regulation of adaptive immune response post MI, and support targeting bone marrow B cell development for improved ventricular remodeling and reduced heart failure after MI.
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