遺伝性血管浮腫炎の治療または救助への複数の経路

遺伝性血管浮腫（HAE）は、Serping1遺伝子の変異によって引き起こされるまれな疾患です。これにより、不足または機能不全のC1エステラーゼ阻害剤（C1-INH）が生じ、補体、接触システム、凝固、および線維溶解経路に関与する複数のプロテアーゼに影響します。HAE攻撃の治療と予防のための現在の選択肢には、直接C1-INH補充療法を介して影響を受けるすべての経路の治療が含まれます。または、特にブラジキニンB2受容体（B2R）をブロックするか、ブラジキニンの生成を防ぐために血漿カリクレインを阻害することにより、接触活性化システムのコンポーネントを特異的に標的とします。静脈内投与された血漿由来のC1-INH（PDC1-INH）および組換えヒトC1-INHは、HAE攻撃の治療の有効性と安全性を実証しましたが、症状緩和の開始までの時間は試験、特定のエージェント、および投与抵抗によって異なりました。レトロスペクティブ分析と観察分析からのデータは、静脈内C1-INH製品を使用した短期予防が医学的または歯科処置を受けている患者のHAE攻撃を防ぐのに役立つことをサポートしています。静脈内または皮下PDC1-INHを伴う長期予防は、ブレークスルー攻撃が観察されたものの、HAE攻撃率とプラセボを大幅に減少させました。HAEの管理のための経路特異的療法には、B2R拮抗薬のイカティバントおよび血漿カリクレイン阻害剤ecallantide、ラナデルマブ、およびベロトラルステートが含まれます。血管浮腫攻撃の治療のために投与されるIcatibantは、B2Rを介した血管透過性を低下させ、プラセボと比較して、初期症状の改善までの時間を短縮しました。ecallantideなどの血漿カリクレイン阻害剤は、カリクレインの結合部位をブロックして、高分子量キニノゲンとその後のブラジキニン生成の切断を防ぎます。EcallantideはHAE攻撃に効果的であることが示されており、米国でのこの兆候の認可を受けていますが、ラベルは、アナフィラキシーのリスクのために医療提供者のみが治療を実施することを推奨しています。C1-INH補充療法に加えて、血漿カリクレイン阻害剤のラナデルマブおよびベロトラルスタットは、長期予防の第一選択オプションとして推奨されており、HAE攻撃率の顕著な削減を実証しています。活性化因子XII阻害剤ガラダシマブと血漿プレカリクレインメッセンジャーRNA（donidalorsen）を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む調査療法は、長期予防として有望であることを示しています。HAEの生涯管理の要件を考えると、各患者の最適な治療法を個別化する最善の方法を判断するには、さらなる研究が必要です。

Hereditary angioedema (HAE) is a rare disease caused by mutations in the SERPING1 gene. This results in deficient or dysfunctional C1 esterase inhibitor (C1-INH) and affects multiple proteases involved in the complement, contact-system, coagulation, and fibrinolytic pathways. Current options for the treatment and prevention of HAE attacks include treating all affected pathways via direct C1-INH replacement therapy; or specifically targeting components of the contact activation system, in particular by blocking the bradykinin B2 receptor (B2R) or inhibiting plasma kallikrein, to prevent bradykinin generation. Intravenously administered plasma-derived C1-INH (pdC1-INH) and recombinant human C1-INH have demonstrated efficacy and safety for treatment of HAE attacks, although time to onset of symptom relief varied among trials, specific agents, and dosing regimens. Data from retrospective and observational analyses support that short-term prophylaxis with intravenous C1-INH products can help prevent HAE attacks in patients undergoing medical or dental procedures. Long-term prophylaxis with intravenous or subcutaneous pdC1-INH significantly decreased the HAE attack rate vs. placebo, although breakthrough attacks were observed. Pathway-specific therapies for the management of HAE include the B2R antagonist icatibant and plasma kallikrein inhibitors ecallantide, lanadelumab, and berotralstat. Icatibant, administered for treatment of angioedema attacks, reduced B2R-mediated vascular permeability and, compared with placebo, reduced the time to initial symptom improvement. Plasma kallikrein inhibitors, such as ecallantide, block the binding site of kallikrein to prevent cleavage of high molecular weight kininogen and subsequent bradykinin generation. Ecallantide was shown to be efficacious for HAE attacks and is licensed for this indication in the United States, but the labeling recommends that only health care providers administer treatment because of the risk of anaphylaxis. In addition to C1-INH replacement therapy, the plasma kallikrein inhibitors lanadelumab and berotralstat are recommended as first-line options for long-term prophylaxis and have demonstrated marked reductions in HAE attack rates. Investigational therapies, including the activated factor XII inhibitor garadacimab and an antisense oligonucleotide targeting plasma prekallikrein messenger RNA (donidalorsen), have shown promise as long-term prophylaxis. Given the requirement of lifelong management for HAE, further research is needed to determine how best to individualize optimal treatments for each patient.