再発性ゲノム障害の削除を伴う個々のゲノムのシーケンス：常染色体劣性レア疾患特性の遺伝子を特徴付けるアプローチ

背景：医学的遺伝学において、疾患特性寄与遺伝子と対立遺伝子の発見と特性評価は、遺伝的推論、研究デザイン、および患者の確認に依存します。遺伝子の発見と分子診断を強化するためのセグメント半数体遺伝学アプローチを提案します。 方法：非アレン性相同組換え（NAHR）を介した再発性ゲノム欠失のためのゲノム全体のマップを構築し、このマップを使用して、大規模な集団コホートと地域固有の研究に基づいてNAHR欠失の集団頻度を推定しました。ClinvarおよびGnomadからの高品質の病原性または可能性のある病原性バリアントを使用して、劣性疾患キャリアの負担を計算しました。私たちは、病気の原因となる対立遺伝子のすべてのペアワイズの組み合わせを列挙した全体的な対立遺伝子負荷へのNAHR削除の寄与を定量化することにより、劣性障害のnird（劣性障害の影響）スコアを開発しました。ランダム交配の仮定に基づいて、パネットスクエアアプローチを使用しました。文献採掘は、nirdスコアが高い遺伝子に欠陥のあるすべての報告された患者を特定するために実施されました。これらの患者に対してメタ分析を実施して、現代の人間のゲノミクス研究からの劣性特性におけるNAHR欠失の表現を推定しました。現存する臨床エクソームシーケンス（CES）の遡及的分析は、NAHR欠失を持つ個人からの新しいまれな劣性疾患特性遺伝子と対立遺伝子の発見のために実施されました。 結果：劣性疾患の負担に対するNAHR再発性分節変異体のゲノムワイドな影響に関する新しいゲノム洞察を提示します。NAHR Recurrent Deletionsの有用性を実証して、常染色体劣性（AR）特性と両対立性の変動の挑戦的なコンテキストでの発見を強化します。計算結果は、30のゲノム領域での再発性の欠失を含むNAHRによって媒介される新しい突然変異を示しており、これらのセグメント削除内で遺伝子座の74％以上、または遺伝子座全体の少なくとも2％の遺伝子座の74％以上の劣性疾患負担を促進する可能性があります。170人の文献で報告された患者のメタ分析は、NAHRの削除がAR特性対立遺伝子の確認されたプールから枯渇していることを示しています。COX10、ERCC6、PRRT2、およびOTUD7Aを含む遺伝子の新しい疾患対照のバリアントを発見した再発性欠失を抱える被験者からの個人ゲノムの外来回復。 結論：我々の結果は、NAHR欠失を伴う個人ゲノムのゲノムシーケンスが対立遺伝子と遺伝子の発見を劇的に改善し、臨床分子診断を強化できることを示しています。さらに、結果は、NAHRイベントが疾患生物学の実験的調査へのアプローチとして、人間の半数体の遺伝的スクリーンを潜在的に可能にする可能性があることを示唆しています。

BACKGROUND: In medical genetics, discovery and characterization of disease trait contributory genes and alleles depends on genetic reasoning, study design, and patient ascertainment; we suggest a segmental haploid genetics approach to enhance gene discovery and molecular diagnostics. METHODS: We constructed a genome-wide map for nonallelic homologous recombination (NAHR)-mediated recurrent genomic deletions and used this map to estimate population frequencies of NAHR deletions based on large-scale population cohorts and region-specific studies. We calculated recessive disease carrier burden using high-quality pathogenic or likely pathogenic variants from ClinVar and gnomAD. We developed a NIRD (NAHR deletion Impact to Recessive Disease) score for recessive disorders by quantifying the contribution of NAHR deletion to the overall allele load that enumerated all pairwise combinations of disease-causing alleles; we used a Punnett square approach based on an assumption of random mating. Literature mining was conducted to identify all reported patients with defects in a gene with a high NIRD score; meta-analysis was performed on these patients to estimate the representation of NAHR deletions in recessive traits from contemporary human genomics studies. Retrospective analyses of extant clinical exome sequencing (cES) were performed for novel rare recessive disease trait gene and allele discovery from individuals with NAHR deletions. RESULTS: We present novel genomic insights regarding the genome-wide impact of NAHR recurrent segmental variants on recessive disease burden; we demonstrate the utility of NAHR recurrent deletions to enhance discovery in the challenging context of autosomal recessive (AR) traits and biallelic variation. Computational results demonstrate new mutations mediated by NAHR, involving recurrent deletions at 30 genomic regions, likely drive recessive disease burden for over 74% of loci within these segmental deletions or at least 2% of loci genome-wide. Meta-analyses on 170 literature-reported patients implicate that NAHR deletions are depleted from the ascertained pool of AR trait alleles. Exome reanalysis of personal genomes from subjects harboring recurrent deletions uncovered new disease-contributing variants in genes including COX10, ERCC6, PRRT2, and OTUD7A. CONCLUSIONS: Our results demonstrate that genomic sequencing of personal genomes with NAHR deletions could dramatically improve allele and gene discovery and enhance clinical molecular diagnosis. Moreover, results suggest NAHR events could potentially enable human haploid genetic screens as an approach to experimental inquiry into disease biology.