非甲状腺内分泌および皮膚免疫関連の有害事象を有する免疫チェックポイント阻害剤で治療された黒色腫の患者は、予後が良好です：系統的レビューとメタ分析

背景：いくつかの研究では、免疫関連の有害事象（IRAES）の発生と、免疫チェックポイント阻害剤（ICIS）で治療された黒色腫患者の予後との関連が報告されていますが、結果は議論の余地があります。ICIで治療された黒色腫患者のイランと生存の関連を調査するために、系統的レビューとメタ分析を実施しました。 方法：2022年5月5日まで、ICISで治療されたメラノーマ患者との関連を評価する臨床研究のために、2022年5月5日まで、PubMed、Web of Science、およびChina National Knowledge Infrastructureデータベースを検索しました。全生存率（OS）と無増悪生存（PFS）のハザード比（HR）は、不均一性に基づく固定またはランダム効果モデルを使用して計算されました。 結果：16,520人の患者がいる合計60の記事が含まれていました。ICISで治療された黒色腫患者では、イランの発生はより良いOS（HR、0.58; 95％信頼区間[CI]、0.51-0.66; P <0.00001）およびPFS（HR、0.61; 95％CI、0.51-0.72; p <0.00001）。内分泌イラン（OS、HR、0.81; 95％CI、0.72-0.92; P = 0.001; PFS：HR、0.84; 95％CI、0.73-0.96、P = 0.009）、皮膚イラン（OS、HR、0.59; 955; 955％CI、0.41-0.85; P = 0.004; PFS：HR、0.43; 95％CI、0.36-0.52; P <0.00001）、白斑（OS、HR、0.22; 95％CI、0.15-0.31; P <0.00001;PFS、HR、0.33; 95％CI、0.25-0.44; P <0.00001）、およびグレード1-2 IRAES（OS、HR、0.67; 95％CI、0.58-0.78; P <0.00001; PFS、HR、0.62;95％CI、0.51-0.76; P <0.00001）も同様の結果を示しました。しかし、甲状腺、肺、胃腸、肝臓、グレード3-4のイランは、OSおよびPFSと有意に関連していませんでした。非甲状腺内分泌イランの発生は、より良いOSと有意に関連していた（HR、0.22; 95％CI、0.15-0.31; P <0.00001）。抗プログラム細胞死タンパク質1（OS、HR、0.61; 95％CI、0.51-0.72; P <0.00001; PFS、HR、0.59; 95％CI、0.47-0.74; P <0.00001）で治療された黒色腫患者では、イランと臨床的利益との関連は、抗細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質4で治療された患者よりも明確でした（OS、HR、0.68; 95％CI、0.52-0.89; P = 0.005; PFS、HR、0.93;95％CI、0.49-1.78; p = 0.83）。 結論：ICISで治療された黒色腫の患者の中で、非甲状腺内分泌イランと皮膚イランを発症した患者は予後が良好です。これは、非甲状腺内分泌イランと皮膚イランが、ICIで治療された黒色腫患者の予後バイオマーカーである可能性があることを示唆しています。 系統的レビュー登録：https：//www.crd.york.ac.uk/prospero/、識別子CRD420222338308。

BACKGROUND: Several studies have reported an association between the occurrence of immune-related adverse events (irAEs) and prognosis in patients with melanoma treated with immune checkpoint inhibitors (ICIs), but the results remain controversial. We conducted a systematic review and meta-analysis to investigate the association between irAEs and survival in patients with melanoma treated with ICIs. METHODS: We searched the PubMed, Web of Science, and China National Knowledge Infrastructure databases through May 5, 2022 for clinical studies evaluating the association between irAEs and in melanoma patients treated with ICIs. Combined hazard ratios (HRs) for overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) were calculated using fixed- or random-effects models based on heterogeneity. RESULTS: A total of 60 articles were included, with 16,520 patients. In patients with melanoma treated with ICIs, the occurrence of irAEs was significantly associated with better OS (HR, 0.58; 95% confidence interval [CI], 0.51-0.66; P<0.00001) and PFS (HR, 0.61; 95%CI, 0.51-0.72; P<0.00001). Endocrine irAEs (OS, HR, 0.81; 95%CI, 0.72-0.92; P=0.001; PFS: HR, 0.84; 95%CI, 0.73-0.96, P=0.009), skin irAEs (OS, HR, 0.59; 95%CI, 0.41-0.85; P=0.004; PFS: HR, 0.43; 95%CI, 0.36-0.52; P<0.00001), vitiligo (OS, HR, 0.22; 95%CI, 0.15-0.31; P<0.00001; PFS, HR, 0.33; 95%CI, 0.25-0.44; P<0.00001), and grade 1-2 irAEs (OS, HR, 0.67; 95%CI, 0.58-0.78; P<0.00001; PFS, HR, 0.62; 95%CI, 0.51-0.76; P<0.00001) showed similar results. However, thyroid, lung, gastrointestinal, liver, and grade 3-4 irAEs were not significantly associated with OS and PFS. The occurrence of non-thyroid endocrine irAEs was significantly associated with better OS (HR, 0.22; 95%CI, 0.15-0.31; P<0.00001). In patients with melanoma treated with anti-programmed cell death protein 1 (OS, HR, 0.61; 95%CI, 0.51-0.72; P<0.00001; PFS, HR, 0.59; 95%CI, 0.47-0.74; P<0.00001), the association between irAEs and clinical benefit was clearer than in patients treated with anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (OS, HR, 0.68; 95%CI, 0.52-0.89; P=0.005; PFS, HR, 0.93; 95%CI, 0.49-1.78; P=0.83). CONCLUSION: Among patients with melanoma treated with ICIs, those who developed non-thyroid endocrine irAEs and cutaneous irAEs have better prognosis. This suggests that non-thyroid endocrine irAEs and cutaneous irAEs may be a prognostic biomarker for patients with melanoma treated with ICIs. SYSTEMATIC REVIEW REGISTRATION: https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/, identifier CRD42022338308.