フェロプトーシスの誘導は、血管平滑筋の表現型の切り替えを促進し、マウスの新生児過形成を悪化させます

背景：ステント移植誘発性新生内層形成は、経皮的冠動脈介入後の冠動脈疾患治療不全の支配的な犯人です。鉄依存性調節細胞死であるフェロプトーシスは、さまざまな心血管疾患と関連しています。ただし、ネオインティマ形成に対するフェロプトーシスの効果は不明のままです。 方法：マウスの一般的な右頸動脈を16日または30日間連結し、さらに分析するために結晶組織を収集しました。原発性ラット血管平滑筋細胞（VSMC）は、Sprague-Dawley（SD）ラットの大動脈の媒体から分離され、in vitro細胞培養実験に使用されました。 結果：フェロプトーシスは、新生内層の形成と正の関連がありました。in vivoでは、Ras選択的致死3（RSL3）、フェロプトーシス活性化因子、頸動脈ライゲーション誘発性新生内形成を悪化させ、VSMC表現型変換を促進しました。対照的に、フェロプトーシス阻害剤であるフェロスタチン-1（FER-1）は、マウスで逆の効果を示しました。in vitroで、RSL3は、収縮マーカー（平滑筋ミオシン重鎖およびカルポニン1）の増加によって証明され、収縮性から合成表現型へのラットVSMCの表現型の切り替えを促進し、合成マーカーonteopontinの減少によって証明されました。RSL3によるフェロプトーシスの誘導は、フェロプトーシス関連遺伝子プロスタグランジン - エンドペルオキシドシンターゼ2（PTGS2）の発現レベルの増加によって確認されました。RSL3のラットVSMC表現型スイッチングに対する効果は、FER-1によって廃止されました。さらに、活性酸素種阻害剤であるN-アセチル-L-シュタイン（NAC）は、ラットVSMCの表現型変換に対するRSL3の効果を打ち消しました。 結論：フェロプトーシスはVSMCの表現型の切り替えを誘導し、マウスのライゲーション誘発性新生体過形成を加速します。我々の発見は、血管再狭窄を制限するための魅力的な戦略としてのフェロプトーシスの阻害を示唆しています。

BACKGROUND: Stent implantation-induced neointima formation is a dominant culprit in coronary artery disease treatment failure after percutaneous coronary intervention. Ferroptosis, an iron-dependent regulated cell death, has been associated with various cardiovascular diseases. However, the effect of ferroptosis on neointima formation remains unclear. METHODS: The mouse common right carotid arteries were ligated for 16 or 30 days, and ligated tissues were collected for further analyses. Primary rat vascular smooth muscle cells (VSMCs) were isolated from the media of aortas of Sprague-Dawley (SD) rats and used for in vitro cell culture experiments. RESULTS: Ferroptosis was positively associated with neointima formation. In vivo, RAS-selective lethal 3 (RSL3), a ferroptosis activator, aggravated carotid artery ligation-induced neointima formation and promoted VSMC phenotypic conversion. In contrast, a ferroptosis inhibitor, ferrostatin-1 (Fer-1), showed the opposite effects in mice. In vitro, RSL3 promoted rat VSMC phenotypic switching from a contractile to a synthetic phenotype, evidenced by increased contractile markers (smooth muscle myosin heavy chain and calponin 1), and decreased synthetic marker osteopontin. The induction of ferroptosis by RSL3 was confirmed by the increased expression level of ferroptosis-associated gene prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (Ptgs2). The effect of RSL3 on rat VSMC phenotypic switching was abolished by Fer-1. Moreover, N-acetyl-L-cysteine (NAC), the reactive oxygen species inhibitor, counteracted the effect of RSL3 on the phenotypic conversion of rat VSMCs. CONCLUSIONS: Ferroptosis induces VSMC phenotypic switching and accelerates ligation-induced neointimal hyperplasia in mice. Our findings suggest inhibition of ferroptosis as an attractive strategy for limiting vascular restenosis.