未熟乏突起膠細胞のolig2アブレーションは、CNS髄鞘形成と再溶出を促進しません

オリゴデンドロサイト（OL）系統転写因子Olig2は、オリゴデンドログリアルの発達全体で発現し、オリゴデンドログリアの前駆細胞の仕様と分化に不可欠です。OLIG2の削除により、未熟なOLの成熟と髄皮が強化され、再溶出プロセスが加速されることが以前に報告されていました。ただし、複数のOLIG2条件付きKOマウスライン（男性と女性）を分析することにより、OLIG2は逆の効果があり、OLの成熟と再溶媒に必要であると結論付けます。未熟なOL発現PLP1プロモーターによって駆動される未熟なOLSでのOLIG2の削除は、OLの成熟と髄鞘形成の欠陥をもたらし、脱髄後の再溶出を促進しないことがわかりました。同様に、MOBPまたはMOGプロモーター駆動型のCRE系統を使用した未熟なOLSの前発酵段階でのOLIG2欠失も、CNSのOL成熟を強化しませんでした。さらに、OLIG2は成熟したOLSでのミエリンの維持には必要ではなく、リソレシチン誘発性脱髄障害後の再ミエリン化に不可欠であることがわかりました。未熟および成熟したOLSにおけるゲノム占有率の分析により、OLIG2は未熟なOLからのOL成熟のための重要な髄鞘形成関連遺伝子のエンハンサーを標的とすることが明らかになりました。一緒に、複数の未熟なOL発現CRE系統を活用することにより、これらの研究は、OLIG2が未熟なOLとミエリン修復の分化と髄鞘形成に不可欠であることを示しています。我々の発見は、髄鞘形成に反対する際に以前に提案されたOLIG2の役割に関する基本的な疑問を提起し、細胞状態の進行の研究において系統トレースにCRE依存性レポーターを使用することの重要性を強調しています。ミエリン化と再結合は、壊滅的な脱髄疾患におけるミエリン修復を促進するために重要です。OLIG2は、OL系統の発達全体で発現しています。OLIG2のアブレーションは、未熟なOLからの成熟、髄鞘形成、および再溶出を誘発することが報告されました。しかし、olig2 ablated細胞の系統マッピング分析は実施されていません。ここでは、複数の未熟なOL発現CRE系統を活用することにより、Olig2アブレーションが未熟なOLの成熟または再溶出を促進するという証拠は見られませんでした。代わりに、OLIG2は、未熟なOL成熟、髄鞘形成、およびミエリンの修復に必要であることがわかります。これらのデータは、OLの成熟と再結合に対するOLIG2の提案された抑制的役割に関する基本的な疑問を提起します。私たちの発見は、髄鞘形成の研究において細胞系統の追跡で遺伝子操作を検証することの重要性を強調しています。

The oligodendrocyte (OL) lineage transcription factor Olig2 is expressed throughout oligodendroglial development and is essential for oligodendroglial progenitor specification and differentiation. It was previously reported that deletion of Olig2 enhanced the maturation and myelination of immature OLs and accelerated the remyelination process. However, by analyzing multiple Olig2 conditional KO mouse lines (male and female), we conclude that Olig2 has the opposite effect and is required for OL maturation and remyelination. We found that deletion of Olig2 in immature OLs driven by an immature OL-expressing Plp1 promoter resulted in defects in OL maturation and myelination, and did not enhance remyelination after demyelination. Similarly, Olig2 deletion during premyelinating stages in immature OLs using Mobp or Mog promoter-driven Cre lines also did not enhance OL maturation in the CNS. Further, we found that Olig2 was not required for myelin maintenance in mature OLs but was critical for remyelination after lysolecithin-induced demyelinating injury. Analysis of genomic occupancy in immature and mature OLs revealed that Olig2 targets the enhancers of key myelination-related genes for OL maturation from immature OLs. Together, by leveraging multiple immature OL-expressing Cre lines, these studies indicate that Olig2 is essential for differentiation and myelination of immature OLs and myelin repair. Our findings raise fundamental questions about the previously proposed role of Olig2 in opposing OL myelination and highlight the importance of using Cre-dependent reporter(s) for lineage tracing in studying cell state progression.SIGNIFICANCE STATEMENT Identification of the regulators that promote oligodendrocyte (OL) myelination and remyelination is important for promoting myelin repair in devastating demyelinating diseases. Olig2 is expressed throughout OL lineage development. Ablation of Olig2 was reported to induce maturation, myelination, and remyelination from immature OLs. However, lineage-mapping analysis of Olig2-ablated cells was not conducted. Here, by leveraging multiple immature OL-expressing Cre lines, we observed no evidence that Olig2 ablation promotes maturation or remyelination of immature OLs. Instead, we find that Olig2 is required for immature OL maturation, myelination, and myelin repair. These data raise fundamental questions about the proposed inhibitory role of Olig2 against OL maturation and remyelination. Our findings highlight the importance of validating genetic manipulation with cell lineage tracing in studying myelination.