多発性硬化症治療中のナタリズマブ腕交換のペプチドミモトープ対応定量化

背景：多発性硬化症の治療に使用される治療的抗体であるナタリズマブは、in vivoファブアーム交換を受けて、一価の二重特異性抗体を形成します。非常に効果的ですが、ナタリズマブの免疫抑制活性は、JCポリオマウイルス駆動型の進行性多焦病性白血球脳症（PML）と関連しています。臨床サンプル中のナタリズマブの二価（未充電）と単独（交換）の形態を区別し、定量化できるアッセイの開発は、拡張間隔の投与量を最適化し、PMLのリスクを減らすのに役立つ可能性があります。 方法：酵素結合免疫吸着剤アッセイの開発を可能にするために、ペプチドミモトープおよび抗イディオタイプ表面捕捉化学とともに、in vitroナタリズマブARM交換を実施しました。 結果：ユニークなペプチドVeritope TMを使用したアッセイが開発されました。これは、二価ナタリズマブにのみ結合することができます。総ナタリズマブを定量化する酵素結合免疫吸着アッセイと組み合わせて、アッセイシステムにより、両方のナタリズマブ型の定量化が可能になります。 結論：この記事では、臨床サンプルで変化していない、および交換されたナタリズマブのバリアントの定量化のための新しいアッセイが開発されました。このアッセイにより、PK/PDと一価と等価比との関係の臨床的意義の調査が可能になります。これは、薬物の有効性とPMLのリスクに関連しています。

BACKGROUND: Natalizumab, a therapeutic antibody used to treat multiple sclerosis, undergoes in vivo Fab arm exchange to form a monovalent bispecific antibody. Although highly efficacious, the immunosuppressive activity of natalizumab has been associated with JC polyomavirus-driven progressive multifocal leukoencephalopathy (PML). Development of assays that can distinguish between and quantify bivalent (unexchanged) and monovalent (exchanged) forms of natalizumab in clinical samples may be useful for optimizing extended interval dosing and reducing the risk of PML. METHODS: In vitro natalizumab arm exchange was conducted, along with peptide mimotope and anti-idiotype surface capture chemistry, to enable the development of enzyme-linked immunosorbent assays. RESULTS: An assay using a unique peptide Veritope TM was developed, which can exclusively bind to bivalent natalizumab. In combination with enzyme-linked immunosorbent assays that quantifies total natalizumab, the assay system allows quantification of both natalizumab forms. CONCLUSIONS: In this article, a novel assay for the quantification of unexchanged and exchanged natalizumab variants in clinical samples was developed. This assay will enable investigations into the clinical significance of the relationship of PK/PD with the monovalent-to-bivalent ratio, as it relates to the efficacy of the drug and risk of PML.