インポートアゾールとイベルメクチンによる古典的な核輸入経路の抑制は、ロタウイルスの複製を阻害します

背景：ロタウイルスは、資源不足国の乳児の間で急性胃腸炎の最大の原因であり、深刻な罹患率と死亡率を引き起こします。現在利用可能なロタウイルスワクチンは、感染率ではなく疾患の重症度を低下させるのに効果的です。したがって、子どもの罹患率を減らすために補助療法としての抗ウイルス剤が必要です。ウイルスは、複製サイクルのほぼすべてのステップについて、宿主細胞機械に依存しています。したがって、ウイルスの複製に不可欠な宿主要因をターゲットにすることは、有望な戦略である可能性があります。 目的：ロタウイルスに対するイベルメクチンとインポートアゾールの治療可能性を評価する。 方法：in vitroおよびin vivoで、ウエスタンブロットによるウイルスタンパク質発現を定量化することにより、さまざまなロタウイルス株（RV-SA11、RV-WA、RV-A5-13、RV-EW）に対して、さまざまなロタウイルス株（RV-SA11、RV-WA、RV-A5-13、RV-EW）に対して測定され、ウエスタンタンパク質の発現、ウイルス性タンパク質の発現を測定し、ウイルス性タンパク質発現を測定し、ウイルス性タンパク質の発現を分析しました。共焦点顕微鏡による、およびプラークアッセイによるウイルス収量の測定。 結果：インポート-β1およびRANは、ロタウイルス感染中に誘導されることがわかった。インポーチン-β1がロタウイルスの複製を著しく損なうことをノックダウンし、ロタウイルスのライフサイクルにおけるインポーチン-β1の重要な役割を示唆しています。in vitroの研究により、イベルメクチンとインポートアゾールの治療により、ウイルスタンパク質の合成が減少し、感染性ウイルス粒子の産生が減少し、ウイルス質陽性細胞の減少が生じることが明らかになりました。機械的研究では、両方の薬物がインポーチン-β1の機能を阻害することによりアンチロタウイルス活性を実行することが証明されました。マウスのin vivo調査では、非毒性投与量でのインポートアゾールとイベルメクチンの抗ロタウイルスの可能性も確認されました。いずれかの薬物を伴うロタウイルスに感染したマウスの治療により、便サンプル中のウイルス粒子の脱落が減少し、小腸でのウイルスタンパク質の発現が減少し、未処理の感染マウスに合わせて損傷した腸の絨毛の回復が生じました。 結論：この研究では、抗ロタウイルス治療薬としてのインポートアゾールとイベルメクチンの可能性を強調しています。

BACKGROUND: Rotavirus is the foremost cause of acute gastroenteritis among infants in resource-poor countries, causing severe morbidity and mortality. The currently available rotavirus vaccines are effective in reducing severity of the disease but not the infection rates, thus antivirals as an adjunct therapy are needed to reduce the morbidity in children. Viruses rely on host cellular machinery for nearly every step of the replication cycle. Therefore, targeting host factors that are indispensable for virus replication could be a promising strategy. OBJECTIVES: To assess the therapeutic potential of ivermectin and importazole against rotaviruses. METHODS: Antirotaviral activity of importazole and ivermectin was measured against various rotavirus strains (RV-SA11, RV-Wa, RV-A5-13, RV-EW) in vitro and in vivo by quantifying viral protein expression by western blot, analysing viroplasm formation by confocal microscopy, and measuring virus yield by plaque assay. RESULTS: Importin-β1 and Ran were found to be induced during rotavirus infection. Knocking down importin-β1 severely impaired rotavirus replication, suggesting a critical role for importin-β1 in the rotavirus life cycle. In vitro studies revealed that treatment of ivermectin and importazole resulted in reduced synthesis of viral proteins, diminished production of infectious virus particles, and decrease in viroplasm-positive cells. Mechanistic study proved that both drugs perform antirotavirus activity by inhibiting the function of importin-β1. In vivo investigations in mice also confirmed the antirotavirus potential of importazole and ivermectin at non-toxic doses. Treatments of rotavirus-infected mice with either drug resulted in diminished shedding of viral particles in the stool sample, reduced expression of viral protein in the small intestine and restoration of damaged intestinal villi comapared to untreated infected mice. CONCLUSIONS: The study highlights the potential of importazole and ivermectin as antirotavirus therapeutics.