ミオグロビンは、乳腺上皮細胞における脂肪酸輸送と脂質代謝を調節します

ミオグロビン（MB）は、高発現レベルで線縞模様の筋肉に酸素を結合して送達することが知られています。MBはまた、タンパク質の機能が不明である乳腺上皮細胞では大幅に減少したレベルで発現しています。この研究では、MBが脂肪酸の人身売買に影響を与え、乳腺上皮細胞における有酸素脂肪酸β酸化を促進するかどうかを判断することを目指しています。MB-WildType対MBノックアウトマウスおよびヒト乳癌細胞を利用して、マウスミルクおよび乳腺上皮の脂肪酸代謝に対するMBとその酸素化状態の影響を調べました。MB欠損細胞は、CRISPR/Cas9およびTalenアプローチを介して生成され、さまざまな酸素張力にさらされました。牛乳および細胞抽出物の脂肪酸プロファイリングは、細胞標識と免疫細胞化学とともに実施されました。我々の発見は、乳腺上皮細胞におけるMB発現が脂肪生成のためのステアリル-CoAデサチュラーゼ活性を低下させながら脂肪酸酸化を促進したことを示しています。細胞および乳製品では、酸素化されたMBの存在は、限られた脂肪酸β酸化の指標、つまり、長鎖飽和または単大飽和脂肪酸からのC2部分のオルガネラ結合除去の指標を有意に上昇させ、より多くの飽和と飽和状態に向かって組成をシフトします短い脂肪酸種。グロビンの存在は、正常酸素下での細胞質脂肪酸溶解度も増加し、重度の低酸素下での脂質液滴への脂肪酸沈着を増加させました。MBは、酸化可能な脂肪酸基質の細胞内O2依存性シャトルとして乳腺上皮で機能できると結論付けています。脂肪酸の限られた酸化に対するMBの影響は、7-ヘキサデセノ酸などの炎症性メディエーターリポカインを生成する可能性があります。したがって、本明細書に記載されている乳房上皮におけるMBの新規機能は、脂肪酸の代謝回転や恒常性の制御から炎症性シグナル伝達カスケードへの影響に及ぶまで及びます。MBのこれらの新しい役割が、それぞれ筋細胞生理学と悪性細胞の挙動にどの程度も適用されるかを分析するには、将来の作業が必要です。

Myoglobin (MB) is known to bind and deliver oxygen in striated muscles at high expression levels. MB is also expressed at much reduced levels in mammary epithelial cells, where the protein´s function is unclear. In this study, we aim to determine whether MB impacts fatty acid trafficking and facilitates aerobic fatty acid ß-oxidation in mammary epithelial cells. We utilized MB-wildtype versus MB-knockout mice and human breast cancer cells to examine the impact of MB and its oxygenation status on fatty acid metabolism in mouse milk and mammary epithelia. MB deficient cells were generated through CRISPR/Cas9 and TALEN approaches and exposed to various oxygen tensions. Fatty acid profiling of milk and cell extracts were performed along with cell labelling and immunocytochemistry. Our findings show that MB expression in mammary epithelial cells promoted fatty acid oxidation while reducing stearyl-CoA desaturase activity for lipogenesis. In cells and milk product, presence of oxygenated MB significantly elevated indices of limited fatty acid ß-oxidation, i.e., the organelle-bound removal of a C2 moiety from long-chain saturated or monounsaturated fatty acids, thus shifting the composition toward more saturated and shorter fatty acid species. Presence of the globin also increased cytoplasmic fatty acid solubility under normoxia and fatty acid deposition to lipid droplets under severe hypoxia. We conclude that MB can function in mammary epithelia as intracellular O2-dependent shuttle of oxidizable fatty acid substrates. MB's impact on limited oxidation of fatty acids could generate inflammatory mediator lipokines, such as 7-hexadecenoate. Thus, the novel functions of MB in breast epithelia described herein range from controlling fatty acid turnover and homeostasis to influencing inflammatory signalling cascade. Future work is needed to analyse to what extent these novel roles of MB also apply to myocytic cell physiology and malignant cell behaviour, respectively.