健康な造血、白血病、固形腫瘍転移の標準化されたモデリングのためのエンジニアリングヒトミニボーン

骨髄微小環境は、生涯を通じて血液生産を維持するために不可欠な要因を提供します。また、血液疾患の進行と固形腫瘍転移の最も頻繁な部位のホットスポットでもあります。前臨床研究は異種移植マウスモデルに依存していますが、これらのモデルは、幹細胞と骨髄微小環境とのヒト特異的な機能的相互作用を排除します。代わりに、ヒト間葉細胞は、人間の健康的で悪性の血液サンプルの堅牢な生着を付与するヒト化されたニッチのin vivo工学のために活用される可能性があります。ただし、間葉系細胞は、組織形成における主要な再現性の問題に関連しています。ここでは、カスタム設計されたヒト間葉細胞株によって、迅速かつ標準化された人間のミニボーンの生成を報告します。これらの結果として生じるヒト化された骨（HOSS）は、幹細胞特性を保持したヒト間葉系ニッチをホストする完全に成熟した骨と骨髄構造で構成されています。マウスの骨と比較して、ヒトの臍帯血性造血細胞と一次急性骨髄性白血病サンプルの優れた生着を示し、乳癌細胞の転移部位としてHOSSを検証します。さらに、臨床的に記載された溶血性病変を再現し、ヒト化されたモデルにおける神経芽細胞腫患者由来の異種移植細胞の生着を報告します。集合的に、私たちの人間のミニボーンは、患者由来の材料を使用して骨を発達させる腫瘍をモデル化する強力な前臨床プラットフォームを構成します。

The bone marrow microenvironment provides indispensable factors to sustain blood production throughout life. It is also a hotspot for the progression of hematologic disorders and the most frequent site of solid tumor metastasis. Preclinical research relies on xenograft mouse models, but these models preclude the human-specific functional interactions of stem cells with their bone marrow microenvironment. Instead, human mesenchymal cells can be exploited for the in vivo engineering of humanized niches, which confer robust engraftment of human healthy and malignant blood samples. However, mesenchymal cells are associated with major reproducibility issues in tissue formation. Here, we report the fast and standardized generation of human mini-bones by a custom-designed human mesenchymal cell line. These resulting humanized ossicles (hOss) consist of fully mature bone and bone marrow structures hosting a human mesenchymal niche with retained stem cell properties. As compared to mouse bones, we demonstrate superior engraftment of human cord blood hematopoietic cells and primary acute myeloid leukemia samples and also validate hOss as a metastatic site for breast cancer cells. We further report the engraftment of neuroblastoma patient-derived xenograft cells in a humanized model, recapitulating clinically described osteolytic lesions. Collectively, our human mini-bones constitute a powerful preclinical platform to model bone-developing tumors using patient-derived materials.