オーラノフィン誘発性急速癌細胞死のための酸化還元ベースのメカニズムに関する新しい洞察

Auranofin（Ridaura®、AUF）は、もともと複数の再利用された治療の潜在的な候補として出現した抗リウマチ剤として元々承認された金の複合体です。AUFの最もよく研​​究された抗がんメカニズムは、チオレドキシン還元酵素（TRXR）の阻害です。ただし、多くのレポートは、癌細胞型および用量依存性である可能性のあるAUFのより複雑で多面的な作用モードを示しています。この研究では、AUFが5つのトリプルネガティブ乳癌細胞株でさまざまな細胞毒性を示すことが観察されました。中程度および細胞毒性のAUFで処理した代表的なMDA-MB-231細胞を使用して、AUFを介したTRXR阻害のみが細胞死を誘発するのに十分ではない可能性があることを証明しました。AUFの細胞毒性投与量は、ミトコンドリア、細胞質、および核に影響を与える迅速かつ劇的な細胞内酸化ストレスを誘発しました。「酸ドクソーム」プロテオミクスの調査により、細胞毒性用量AUFによる短い治療により、多くのシステインを含むタンパク質の酸化還元状態が変化したことが明らかになり、細胞増殖/細胞分裂/細胞周期と細胞細胞接着/細胞骨格構造が指摘しました。ほとんど影響を受けた経路。実験的に、AUF治療は、用量依存性S期停止とアクチン細胞骨格構造の急速な崩壊を引き起こしました。私たちの研究は、AUF誘発性の初期効果の新しいスペクトルを示しており、この有望な抗がん分子の複雑な酸化還元ベースのメカニズムに関する新しい洞察を提供するはずです。

Auranofin (Ridaura®, AUF) is a gold complex originally approved as an antirheumatic agent that has emerged as a potential candidate for multiple repurposed therapies. The best-studied anticancer mechanism of AUF is the inhibition of thioredoxin reductase (TrxR). However, a number of reports indicate a more complex and multifaceted mode of action for AUF that could be cancer cell type- and dose-dependent. In this study, we observed that AUF displayed variable cytotoxicity in five triple-negative breast cancer cell lines. Using representative MDA-MB-231 cells treated with moderate and cytotoxic doses of AUF, we evidenced that an AUF-mediated TrxR inhibition alone may not be sufficient to induce cell death. Cytotoxic doses of AUF elicited rapid and drastic intracellular oxidative stress affecting the mitochondria, cytoplasm and nucleus. A "redoxome" proteomics investigation revealed that a short treatment with a cytotoxic dose AUF altered the redox state of a number of cysteines-containing proteins, pointing out that the cell proliferation/cell division/cell cycle and cell-cell adhesion/cytoskeleton structure were the mostly affected pathways. Experimentally, AUF treatment triggered a dose-dependent S-phase arrest and a rapid disintegration of the actin cytoskeleton structure. Our study shows a new spectrum of AUF-induced early effects and should provide novel insights into the complex redox-based mechanisms of this promising anticancer molecule.