HFE-トランスフェリン受容体1複合体のエンジニアリングペプチド阻害剤

タンパク質HFE（恒常性鉄調節因子）は鉄代謝の重要な調節因子であり、HFEの変異は、最も頻繁な形態の遺伝性造血症（HH型I）の根底にあります。研究では、HFEは、鉄充填トランスフェリン（ホロ - トランスフェリン）結合を介した鉄の細胞取り込みの原因となるホモダイマー型II型膜貫通糖タンパク質であるトランスフリン受容体1（TFR1）と相互作用することが示されています。HFE/TFR1の相互作用は、HFEと鉄負荷のトランスフェリンとTFR1との間の競合メカニズムを使用して、循環中の鉄負荷トランスフェリンのレベルのセンサーとして機能すると仮定されています。これを調査するために、HFEとTFR1の間のらせん結合界面に基づく一連のペプチドを生成し、in vitro近接結紮アッセイでHFE/TFR1相互作用を著しく妨害することが示されました。HFEのα1およびα2ヘリックスに対応するこれらのペプチドの1つのらせん状の立体構造は、サイドチェーンラクタム「ステープル」の導入によって安定化されましたが、これはHFE/を破壊するペプチドの能力の増加をもたらさなかった。TFR1インタラクション。HFEとTFR1の間のタンパク質間相互作用のこれらのペプチド阻害剤は、ヘプシジン発現の調節におけるHFEの機能的役割を分析するための潜在的に有用なツールです。

The protein HFE (homeostatic iron regulator) is a key regulator of iron metabolism, and mutations in HFE underlie the most frequent form of hereditary haemochromatosis (HH-type I). Studies have shown that HFE interacts with transferrin receptor 1 (TFR1), a homodimeric type II transmembrane glycoprotein that is responsible for the cellular uptake of iron via iron-loaded transferrin (holo-transferrin) binding. It has been hypothesised that the HFE/TFR1 interaction serves as a sensor to the level of iron-loaded transferrin in circulation by means of a competition mechanism between HFE and iron-loaded transferrin association with TFR1. To investigate this, a series of peptides based on the helical binding interface between HFE and TFR1 were generated and shown to significantly interfere with the HFE/TFR1 interaction in an in vitro proximity ligation assay. The helical conformation of one of these peptides, corresponding to the α1 and α2 helices of HFE, was stabilised by the introduction of sidechain lactam "staples", but this did not result in an increase in the ability of the peptide to disrupt the HFE/TFR1 interaction. These peptides inhibitors of the protein-protein interaction between HFE and TFR1 are potentially useful tools for the analysis of the functional role of HFE in the regulation of hepcidin expression.