がん治療のための新規かつ強力なタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ 5 阻害剤の設計、合成、および生物学的評価

タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ 5 (PRMT5) は、臨床的に有望なエピジェネティックな標的であり、さまざまな腫瘍で上方制御されます。現在、いくつかの PRMT5 阻害剤が前臨床または臨床開発中ですが、確立された臨床阻害剤は良好な毒性を示します。したがって、特徴付けられた治療的有用性を備えた新規で構造的に多様なPRMT5阻害剤を発見するというニーズは依然として満たされていない。ここでは、GSK-3326595 をリード化合物として使用して、PRMT5 阻害剤として一連のテトラヒドロイソキノリン (THIQ) 誘導体を設計および合成しました。これらのうち、化合物２０（ＩＣ５０：４．２ｎＭ）は、ＧＳＫ−３３２６５９５（ＩＣ５０：９．２ｎＭ）よりも強力なＰＲＭＴ５阻害活性を示す。さらに、化合物２０は、ＭＶ－４－１１およびＭＤＡ－ＭＢ－４６８腫瘍細胞に対して高い抗増殖効果を示し、ＡＭＬ－１２肝細胞に対して低い細胞毒性を示す。さらに、化合物２０は許容可能な薬物動態プロファイルを有し、ＭＶ－４－１１異種移植モデルにおいてかなりのインビボ抗腫瘍効果を示す。総合すると、化合物 20 はさらなる研究に値する抗腫瘍化合物です。

Protein arginine methyltransferases 5 (PRMT5) is a clinically promising epigenetic target that is upregulated in a variety of tumors. Currently, there are several PRMT5 inhibitors under preclinical or clinical development, however the established clinical inhibitors show favorable toxicity. Thus, it remains an unmet need to discover novel and structurally diverse PRMT5 inhibitors with characterized therapeutic utility. Herein, a series of tetrahydroisoquinoline (THIQ) derivatives were designed and synthesized as PRMT5 inhibitors using GSK-3326595 as the lead compound. Among them, compound 20 (IC50: 4.2 nM) exhibits more potent PRMT5 inhibitory activity than GSK-3326595 (IC50: 9.2 nM). In addition, compound 20 shows high anti-proliferative effects on MV-4-11 and MDA-MB-468 tumor cells and low cytotoxicity on AML-12 hepatocytes. Furthermore, compound 20 possesses acceptable pharmacokinetic profiles and displays considerable in vivo antitumor efficacy in a MV-4-11 xenograft model. Taken together, compound 20 is an antitumor compound worthy of further study.