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血液脳関門（BBB）は、中枢神経系（CNS）障害の創薬発見における大きなハードルです。特に、タンパク質 - タンパク質の相互作用などの扱いやすい薬物標的を調節する中サイズの分子と高分子（例：ペプチドや抗体）は、BBBを介してCNSに入ることを防ぎます。受容体を介したトランスシトーシス（RMT）経路は、これらの分子をCNSに送達するために検査されています。受容体の中で、低密度のリポタンパク質受容体関連タンパク質1（LRP1）がRMTの有望な受容体の1つとして登場しています。いくつかのLRP1結合ペプチドが報告されていますが、報告されたLRP1結合ペプチドと治療分子の組み合わせに基づいて、市場では薬物は利用できません。1つの理由は、in vivoの安定性とペプチドのBBB透過性です。本研究の目的は、RMT用の新規LRP1結合ペプチドを特定することを目的としており、KS-487という名前の15メートルの環状ペプチドを成功裏に生成しました。10.5 nmの結合EC50値を持つLRP1の4ドメインをクラスター4ドメインに明示的に結合し、24時間以内にマウス血漿で比較的安定していました。さらに、その高いBBB透過性は、in vitroラットおよびモンキーBBBモデルを使用して実証されました。24時間までに、KS-487（10μM）の添加量の添加量の13％と17％がそれぞれラットBBBとモンキーBBBを浸透させました。KS-487は、CNSへのLRP1を介したトランスサイトーシスベースの薬物送達の潜在的な候補となります。これらの値は、既知のLRP1結合ペプチドペプチド-Angiopep-2およびL57の値よりも有意に高いためです。
血液脳関門（BBB）は、中枢神経系（CNS）障害の創薬発見における大きなハードルです。特に、タンパク質 - タンパク質の相互作用などの扱いやすい薬物標的を調節する中サイズの分子と高分子（例：ペプチドや抗体）は、BBBを介してCNSに入ることを防ぎます。受容体を介したトランスシトーシス（RMT）経路は、これらの分子をCNSに送達するために検査されています。受容体の中で、低密度のリポタンパク質受容体関連タンパク質1（LRP1）がRMTの有望な受容体の1つとして登場しています。いくつかのLRP1結合ペプチドが報告されていますが、報告されたLRP1結合ペプチドと治療分子の組み合わせに基づいて、市場では薬物は利用できません。1つの理由は、in vivoの安定性とペプチドのBBB透過性です。本研究の目的は、RMT用の新規LRP1結合ペプチドを特定することを目的としており、KS-487という名前の15メートルの環状ペプチドを成功裏に生成しました。10.5 nmの結合EC50値を持つLRP1の4ドメインをクラスター4ドメインに明示的に結合し、24時間以内にマウス血漿で比較的安定していました。さらに、その高いBBB透過性は、in vitroラットおよびモンキーBBBモデルを使用して実証されました。24時間までに、KS-487（10μM）の添加量の添加量の13％と17％がそれぞれラットBBBとモンキーBBBを浸透させました。KS-487は、CNSへのLRP1を介したトランスサイトーシスベースの薬物送達の潜在的な候補となります。これらの値は、既知のLRP1結合ペプチドペプチド-Angiopep-2およびL57の値よりも有意に高いためです。
The blood-brain barrier (BBB) is a major hurdle in drug discovery for central nervous system (CNS) disorders. Particularly, mid-size molecules and macromolecules (e.g., peptides and antibodies) that modulate intractable drug targets such as protein-protein interaction are prevented from entering the CNS via BBB. The receptor-mediated transcytosis (RMT) pathway has been examined to deliver these molecules to CNS. Among the receptors, low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) has been emerged as one of the promising receptors for RMT. Although several LRP1-binding peptides have been reported, no drugs are available on the market based on the combination of reported LRP1-binding peptides and therapeutic molecules. One reason may be stability in vivo and BBB-permeability of the peptides. The present study aims to identify a novel LRP1-binding peptide for RMT, where we successfully generated a 15-mer cyclic peptide named KS-487. It explicitly bound to Cluster 4 domain of LRP1 with the binding EC50 value of 10.5 nM and was relatively stable in mouse plasma within 24 h. Moreover, its high BBB permeability was demonstrated using in vitro rat and monkey BBB models. By 24 h incubation, 13% and 17% of the added amount of KS-487 (10 μM) penetrated rat BBB and monkey BBB, respectively. KS-487 would be a potential candidate for the LRP1-mediated transcytosis-based drug delivery to CNS, as these values were significantly higher than those of the known LRP1-binding peptides-Angiopep-2 and L57.
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