CRI DUチャット症候群の患者は、疾患の症状に関連する遺伝子のDNAメチル化の変化を抱えています

背景：CRI DUチャット（5P欠失、または単骨5pとも呼ばれます）症候群は、染色体の短い（P）腕のさまざまな長さの削除によって引き起こされる遺伝的疾患です。この領域では、遺伝子コピーが失われたときに症状を引き起こす可能性がありますが、類似の欠失を持つ患者の症状の不均一性は写真を複雑にします。症候群のエピジェネティクスは、最近、単一の患者からの血液のDNAメチル化測定で見られたばかりで、これらの患者のエピジェネティックな変化を示唆しています。ここでは、兄弟および年齢が一致したコントロールを持つ8人のCRI DUチャット患者のDNAメチル化分析を使用して、これまでに症候群の最も深いエピジェネティック分析を実施します。 結果：CRI DUチャット患者の血液中のDNAメチル化のゲノム全体のパターンは、コントロールと比較して明確な変化を明らかにします。患者が半卵性である染色体5のP-armでは、ゲノムの残りの部分で見られるものよりもCPG部位のメチル化に強い変化が見られますが、この効果は遺伝子調節シーケンスではあまり顕著ではありません。遺伝子プロモーターの患者DNAメチル化の変化を使用した遺伝子セット濃縮分析により、胚発生を制御する遺伝子の濃縮と、CRI DU DUチャット症候群の最も一般的な症状の1つである症状に関連する遺伝子の濃縮が明らかになりました：発達遅延と微小症。重要なことに、この相対濃縮は、染色体5の遺伝子のメチル化の変化によって促進されていません。CRIDUチャット患者が強いDNAメチル化の変化を持っているこれらの症状に関連するCPG部位は、Polycomb EZH2複合体、H3K27ME3、およびH3K4ME2の結合のために濃縮されています。胚発生プロセスの中心であることが知られている二価プロモーターの変化を示しています。 結論：症候群の最も一般的な症状に関連するCRI DUチャット患者の血液中のDNAメチル化の変化を発見することは、症状の発生に寄与する可能性のある胚発生の初期のエピジェネティックな変化を示唆しています。ただし、現在のデータでは、DNAメチル化の変化と他の細胞機能の間の一連のイベントについて結論付けることはできません。観察された違いは、他のエピジェネティックな変化の結果であるエピジェネティックな変化を直接促進する可能性があります。遺伝子発現レベルの変化などの変化。染色体5のp-armのどの遺伝子がhomezygousにエピジェネティックな変化を引き起こすかはわかりませんが、この研究からの重要な寄与は、考えられる原因遺伝子のプールを小さくしていることです。

BACKGROUND: Cri du chat (also called 5p deletion, or monosomy 5p) syndrome is a genetic disease caused by deletions of various lengths in the short (p) arm of chromosome 5. Genetic analysis and phenotyping have been used to suggest dose-sensitive genes in this region that may cause symptoms when a gene copy is lost, but the heterogeneity of symptoms for patients with similar deletions complicates the picture. The epigenetics of the syndrome has only recently been looked at with DNA methylation measurements of blood from a single patient, suggesting epigenetic changes in these patients. Here, we conduct the deepest epigenetic analysis of the syndrome to date with DNA methylation analysis of eight Cri du chat patients with sibling- and age-matched controls. RESULTS: The genome-wide patterns of DNA methylation in the blood of Cri du chat patients reveal distinct changes compared to controls. In the p-arm of chromosome 5 where patients are hemizygous, we find stronger changes in methylation of CpG sites than what is seen in the rest of the genome, but this effect is less pronounced in gene regulatory sequences. Gene set enrichment analysis using patient DNA methylation changes in gene promoters revealed enrichment of genes controlling embryonic development and genes linked to symptoms which are among the most common symptoms of Cri du chat syndrome: developmental delay and microcephaly. Importantly, this relative enrichment is not driven by changes in the methylation of genes on chromosome 5. CpG sites linked to these symptoms where Cri du chat patients have strong DNA methylation changes are enriched for binding of the polycomb EZH2 complex, H3K27me3, and H3K4me2, indicating changes to bivalent promoters, known to be central to embryonic developmental processes. CONCLUSIONS: Finding DNA methylation changes in the blood of Cri du chat patients linked to the most common symptoms of the syndrome is suggestive of epigenetic changes early in embryonic development that may be contributing to the development of symptoms. However, with the present data we cannot conclude about the sequence of events between DNA methylation changes and other cellular functions-the observed differences could be directly driving epigenetic changes, a result of other epigenetic changes, or they could be a reflection of other gene regulatory changes such as changed gene expression levels. We do not know which gene(s) on the p-arm of chromosome 5 that causes epigenetic changes when hemizygous, but an important contribution from this work is making the pool of possible causative genes smaller.