慢性腎疾患のプロトンポンプ阻害剤誘発リスクは、CYP2E1タンパク質分解の阻害を介したインドキシル硫酸合成の増加と関連しています

プロトンポンプ阻害剤（PPI）は、胃腸管の酸関連障害を治療するために広く使用されています。ただし、PPIの使用は、不明確なメカニズムを介して慢性腎疾患（CKD）のリスクを高めます。PPIが腸由来の尿毒症毒素蓄積の前駆体に関与する腸内マイクロビオームのバランスを乱すこと、および腸由来の尿毒症毒素がCKDの進行を悪化させることを考慮すると、この研究の目的は、PPIが腸由来の尿毒症性トキシンに影響を与えるかどうかを解明することです。CKDを引き起こすメカニズムとして、インドキシル硫酸（IS）、p-クレシル硫酸、およびトリメチルアミン-N-酸化物を含む代謝。本研究では、マウスのPPI（オメプラゾール、ランソプラゾール、および30 mg/kgでのパントプラゾール）の3週間治療は、上記の3つの腸由来の尿毒症毒素の中で血漿レベルであることを示しました。さらに、ランソプラゾールの増加は、曝露用量（7.5〜30 mg/kg）および期間（1〜3週間）の増加とともに血漿濃度です。しかし、糸球体構造の軽度の変化と線維症の徴候を伴う腎毒性は、PPI（30 mg/kg）の3週間の治療にさらされたグループでのみ観察されました。結腸内のインドールの濃度（ISの前駆体は腸代謝から）であるため、パントプラゾール治療群でのみ増加したため、増加のメカニズムは不明のままです。さらなる研究により、PPI（オメプラゾールとランソプラゾール、パントプラゾールではなく）の増加は、濃度依存的に一次マウス肝細胞のインドールからの産生であることが明らかになりました。さらに、分解が抑制されたためにISレベルの増加をもたらしたため、肝臓CYP2E1（重要な酵素媒介は形成）のタンパク質レベルの増加が増加しました。オメプラゾールとランソプラゾールは著しく阻害されますが、in vitroでHOAT1/3で摂取していますが、3週間のPPI治療はマウスの腎排泄を減少させませんでした。結論として、誘導されたPPIは肝臓CYP2E1タンパク質レベルの増加を介した合成であり、その後ISの増加につながります。これらの発見は、PPI使用の関連性をCKDのリスクの増加と説明するためのもっともらしい生物学的メカニズムを提示します。

Proton pump inhibitors (PPIs) are widely used to treat acid-related disorders in the gastrointestinal tract; however, PPI use increases the risk of chronic kidney disease (CKD) through unclear mechanisms. Considering that PPIs disturb the gut microbiome balance, which is involved in the precursor of gut-derived uremic toxin accumulation, and that gut-derived uremic toxins aggravate CKD progression, the aim of this study is to elucidate whether PPIs affect gut-derived uremic toxin metabolism, including indoxyl sulfate (IS), p-cresyl sulfate, and trimethylamine-N-oxide, as a mechanism for causing CKD. The present study showed that 3 week-treatment of PPIs (omeprazole, lansoprazole, and pantoprazole at 30 mg/kg) in mice only increased IS plasma levels among the above three gut-derived uremic toxins. Additionally, lansoprazole increased IS plasma concentrations along with increased exposure dose (7.5-30 mg/kg) and duration (1-3 weeks). However, nephrotoxicity with mild changes in glomerular structure and signs of fibrosis were observed only in groups exposed to a 3-week treatment of PPIs (30 mg/kg). As the concentrations of indole (the precursor of IS from gut metabolism) in the colon were only increased in the pantoprazole-treated group, the mechanism of increased IS exposure remains unclear. Further studies revealed that PPIs (omeprazole and lansoprazole; but not pantoprazole) increased IS production from indole in primary mouse hepatocytes in a concentration-dependent manner. Additionally, the increased protein levels of hepatic CYP2E1 (the key enzyme mediating IS formation) due to suppressed degradation resulted in an increase in IS levels. Although omeprazole and lansoprazole significantly inhibited IS uptake in hOAT1/3 in vitro, 3 weeks of PPI treatment did not reduce IS renal excretion in mice. In conclusion, PPIs induced IS synthesis via increased hepatic CYP2E1 protein level, subsequently leading to increased IS exposure. These findings present a plausible biological mechanism to explain the association of PPI use with the increased risk of CKD.