Δ9-テトラヒドロカンナビノールではなく、カンナビジオールは、精神病のモデルに株および遺伝子型特異的効果をもたらします

はじめに：大麻の使用は精神障害の発生率の増加に関連していますが、これらの関連性を媒介する根本的な神経生物学的プロセスはあまり理解されていません。Δ9-テトラヒドロカンナビノール（THC）への曝露は精神病の発生または悪化に関連しているのに対し、カンナビジオール（CBD）による治療は精神病の改善と関連しています。この研究では、用量、ひずみ、遺伝子型などの要因に基づいて、精神病のマウスモデルにおけるCBDの複雑な効果を示します。方法：成体Glun1ノックダウン（Glun1KD）およびドーパミン輸送体のノックアウト（datko）マウス（男性/女性のほぼ等しくバランスが取れている）を車両、THC（4 mg/kg）、CBD（60、120 mg/kg）、またはCBD（60、120 mg/kg）、またはTHC：CBD（1：15、4：60 mg/kg）、行動アッセイでテストしました。結果：Glun1KDおよびDatkoマウスは、高活動性、慣れ障害、および感覚運動ゲーティングを示し、それとともにステレオタイプと垂直活動の増加を示しました。THCは、単独で、CBDと組み合わせて、ひずみや遺伝子型に関係なく、探索的挙動に堅牢な「減衰」効果をもたらしました。CBDは、より複雑なプロファイルを示しました。60 mg/kgでは、CBDは水平活動に対する影響が最小限でしたが、他のパラメーターの方向性（増加と減少）の点で影響は変化しました。ステレオタイプの行動への影響は遺伝子型によって異なりますが、垂直探査への影響はひずみ×遺伝子型によって異なります。120 mg/kgのCBDは、glun1kdマウスを除き、全体的な探査に「減衰」効果があり、効果は観察されませんでした。感覚運動ゲーティングに関しては、THCとCBDの両方が最小限の影響を及ぼしましたが、120 mg/kg CBDを除き、音響驚異反応を悪化させました。結論：ここでは、精神病様行動のモデルにおけるフィトカンナビノイド、特にCBDの複雑なメカニズムを強調する研究を提示します。これらのデータは、カンナビノイド受容体1（CB1）のアゴニズムが発生するため、精神病のマウス行動出力における「抗精神病薬様」活性と誤解される可能性があるため、慎重な解釈が必要です。重要なことに、私たちのモデルで観察された（単独または組み合わせて）THCを介した過脱出挙動の減少は、遺伝的変異体に固有のものではなく、株や遺伝子型に関係なく観察されました。さらに、CBD治療は、変異体を野生型の同腹剤コントロールと比較する場合、モデルで「抗精神病薬様」活性をほとんどまたはまったく示しませんでした。したがって、治療駆動型の植物カンナビノイド研究を設計/解釈する際に線量を考慮することだけでなく、一般集団にそれぞれの株または遺伝的脆弱性の影響も重要です。

Introduction: Cannabis use has been associated with an increased incidence of psychiatric disorders, yet the underlying neurobiological processes mediating these associations are poorly understood. Whereas exposure to Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) has been associated with the development or exacerbation of psychosis, treatment with cannabidiol (CBD) has been associated with amelioration of psychosis. In this study, we demonstrate a complex effect of CBD in mouse models of psychosis, based on factors, including dose, strain, and genotype. Methods: Adult GluN1 knockdown (GluN1KD) and dopamine transporter knockout (DATKO) mice (almost equally balanced for male/female) were acutely treated with vehicle, THC (4 mg/kg), CBD (60, 120 mg/kg), or THC:CBD (1:15, 4:60 mg/kg) and tested in behavioral assays. Results: GluN1KD and DATKO mice displayed hyperactivity, impaired habituation, and sensorimotor gating, along with increased stereotypy and vertical activity. THC, alone and in combination with CBD, produced a robust "dampening" effect on the exploratory behavior regardless of strain or genotype. CBD exhibited a more complex profile. At 60 mg/kg, CBD had minimal effects on horizontal activity, but the effects varied in terms of directionality (increase vs. decrease) in other parameters; effects on stereotypic behaviors differ by genotype, while effects on vertical exploration differ by strain×genotype. CBD at 120 mg/kg had a "dampening" effect on exploration overall, except in GluN1KD mice, where no effect was observed. In terms of sensorimotor gating, both THC and CBD had minimal effects, except for 120 mg/kg CBD, which exacerbated the acoustic startle response. Conclusions: Here, we present a study that highlights the complex mechanism of phytocannabinoids, particularly CBD, in models of psychosis-like behavior. These data require careful interpretation, as agonism of the cannabinoid receptor 1 (CB1) resulting in a decrease in locomotion can be misinterpreted as "antipsychotic-like" activity in murine behavioral outputs of psychosis. Importantly, the THC-mediated decrease in hyperexploratory behavior observed in our models (alone or in combination) was not specific to the genetic mutants, but rather was observed regardless of strain or genotype. Furthermore, CBD treatment, when comparing mutants with their wild-type littermate controls, showed little to no "antipsychotic-like" activity in our models. Therefore, it is not only important to consider dose when designing/interpreting therapeutically driven phytocannabinoid studies, but also effects of strain or genetic vulnerability respective to the general population.