肝脳症のマウスモデル：胆管結紮は、脳のアンモニアの過負荷、グリア細胞の活性化、神経炎症を誘発します

肝性脳症（HE）は、精神状態の変化と高アンモン血症を特徴とする慢性肝疾患の一般的な合併症です。彼の脳の病態生理学への洞察は、ラット胆管結紮（BDL）モデルを超えて、よく特徴付けられたHEモデルの不足のために制限されています。ここでは、マウスBDLモデルにHE特性が存在することを評価します。C57BL/6JマウスのBDLは、運動機能障害、進行性肝臓線維症、肝機能不全、および高アンモン血症を誘発することを示しています。しかし、スイスマウスは同じ表現型を再現できず、慎重なひずみ選択の重要性を強調しています。次に、BDLマウスの脳脊髄液における代謝障害の詳細な特性評価は、脳アンモニアの過負荷を示すタウリンとコリンのグルタミンの蓄積と過渡的な減少を示します。さらに、マウスBDLは、グリア細胞機能障害、すなわち神経炎症および星状細胞反応性を伴うミクログリアの形態学的変化を誘導します。血液脳関門（BBB）破壊。最後に、胆汁酸の蓄積やトリプトファン - キヌレニン経路の変化など、中央HE病理学に関与する推定的な新規メカニズムを特定します。私たちの研究は、慢性肝疾患におけるHEのマウスモデルの最初の包括的な評価を提供します。さらに、この研究は、慢性肝疾患の中心的影響における神経炎症の重要性をさらに強調しています。

Hepatic encephalopathy (HE) is a common complication of chronic liver disease, characterized by an altered mental state and hyperammonemia. Insight into the brain pathophysiology of HE is limited due to a paucity of well-characterized HE models beyond the rat bile duct ligation (BDL) model. Here, we assess the presence of HE characteristics in the mouse BDL model. We show that BDL in C57Bl/6j mice induces motor dysfunction, progressive liver fibrosis, liver function failure and hyperammonemia, all hallmarks of HE. Swiss mice however fail to replicate the same phenotype, underscoring the importance of careful strain selection. Next, in-depth characterisation of metabolic disturbances in the cerebrospinal fluid of BDL mice shows glutamine accumulation and transient decreases in taurine and choline, indicative of brain ammonia overload. Moreover, mouse BDL induces glial cell dysfunction, namely microglial morphological changes with neuroinflammation and astrocyte reactivity with blood-brain barrier (BBB) disruption. Finally, we identify putative novel mechanisms involved in central HE pathophysiology, like bile acid accumulation and tryptophan-kynurenine pathway alterations. Our study provides the first comprehensive evaluation of a mouse model of HE in chronic liver disease. Additionally, this study further underscores the importance of neuroinflammation in the central effects of chronic liver disease.