RNA結合タンパク質のZFP36ファミリーは、恒常性および自己反応性T細胞応答を調節します

RNA結合タンパク質は、T細胞の活性化、増殖、およびサイトカイン産生の重要な調節因子です。亜鉛フィンガータンパク36（ZFP36）ファミリー遺伝子（ZFP36、ZFP36L1、およびZFP36L2）は、Auリッチ要素を含む転写産物の分解を促進するRNA結合タンパク質をコードします。免疫細胞におけるZFP36ファミリーの個々の機能と共有機能の両方を多くの研究が実証していますが、T細胞におけるそれらの集合的機能は不明のままです。ここでは、T細胞静止の調節におけるZFP36タンパク質の冗長で重要な役割を見つけました。マウスの3人のZFP36ファミリーメンバーすべてのT細胞特異的欠失は、眼、中枢神経系、腎臓、肝臓の炎症を特徴とする初期の致死、免疫細胞の活性化、および多角病理学をもたらしました。任意の2つのZFP36遺伝子のT細胞特異的欠失を伴うマウスは、この自発症候群から保護されました。これらの転写産物のmRNA安定性の増加により、Triply Feflodive Fifly T細胞は、IFN-γ、TNF、およびGM-CSFを含む炎症誘発性サイトカインを過剰生産しました。予想外に、ZFP36L1とZFP36L2の両方のT細胞特異的削除は、抗原特異的CD4+ T細胞のプライミングの失敗により、実験的自己免疫性脳腫に耐性があるマウスをレンダリングしました。ZFP36L1およびZFP36L2二重欠損CD4+ T細胞は、in vitro Tヘルパー細胞偏光中の増殖不良でした。したがって、ZFP36ファミリーは恒常性でT細胞の静止を冗長に調節しますが、ZFP36L1およびZFP36L2は抗原特異的T細胞クローン拡大に特に必要です。

RNA binding proteins are important regulators of T cell activation, proliferation, and cytokine production. The zinc finger protein 36 (ZFP36) family genes (Zfp36, Zfp36l1, and Zfp36l2) encode RNA binding proteins that promote the degradation of transcripts containing AU-rich elements. Numerous studies have demonstrated both individual and shared functions of the ZFP36 family in immune cells, but their collective function in T cells remains unclear. Here, we found a redundant and critical role for the ZFP36 proteins in regulating T cell quiescence. T cell-specific deletion of all three ZFP36 family members in mice resulted in early lethality, immune cell activation, and multiorgan pathology characterized by inflammation of the eyes, central nervous system, kidneys, and liver. Mice with T cell-specific deletion of any two Zfp36 genes were protected from this spontaneous syndrome. Triply deficient T cells overproduced proinflammatory cytokines, including IFN-γ, TNF, and GM-CSF, due to increased mRNA stability of these transcripts. Unexpectedly, T cell-specific deletion of both Zfp36l1 and Zfp36l2 rendered mice resistant to experimental autoimmune encephalomyelitits due to failed priming of antigen-specific CD4+ T cells. ZFP36L1 and ZFP36L2 double-deficient CD4+ T cells had poor proliferation during in vitro T helper cell polarization. Thus, the ZFP36 family redundantly regulates T cell quiescence at homeostasis, but ZFP36L1 and ZFP36L2 are specifically required for antigen-specific T cell clonal expansion.