FGFR3変異活性化は、管腔様乳頭膀胱腫瘍の形成を誘導し、男性の性バイアスを支持する可能性があります

背景：膀胱がん（BCA）は男性でより一般的であり、性別に基づいた分子サブタイプの違いを示します。線維芽細胞成長因子受容体3（FGFR3）変異は、管腔乳頭筋侵害BCA（MIBC）および非MIBCサブタイプで濃縮されています。 目的：FGFR3変異がBCAを開始し、BCA男性の性バイアスに衝撃を与えるかどうかを判断します。 設計、設定、および参加者：尿路上皮細胞で最も頻繁なFGFR3変異FGFR3-S249Cを発現するトランスジェニックマウスモデルを開発しました。膀胱腫瘍形成は、発癌物質曝露の有無にかかわらず、トランスジェニックマウスで監視されました。マウスおよびヒトBCAトランスクリプトームデータを比較しました。 介入：マウス尿路皮およびsiRNAノックダウンにおける変異FGFR3過剰発現、およびN-ブチル-N（4-ヒドロキシブチル） - ニトロソアミン（BBN）暴露。 転帰測定と統計分析：腫瘍頻度に対する導入遺伝子投与量の影響、BBN治療との相乗効果、およびFGFR3経路の活性化が分析されました。FGFR3変異腫瘍の性特異的発生率は、マウスとヒトで評価されました。FGFR3-S249Cマウス尿路上皮およびさまざまなヒト上皮におけるFGFR3発現が測定されました。アンドロゲン（AR）およびエストロゲン（ESR1）受容体活性の変異FGFR3調節を、標的遺伝子発現（レギュロン）およびレポーターアッセイを通じて評価しました。 結果と制限：マウスにおけるFGFR3-S249C発現は、組織学的、ゲノム、およびトランスクリプトームレベルでヒトの管腔の対応物に似た低悪性度の乳頭BCAを誘導し、BBN誘発性基底BCA形成を促進しました。変異FGFR3発現レベルは、マウスの腫瘍発生率に影響を与え、変異体FGFR3駆動型ヒト腫瘍は、高い正常なFGFR3発現レベルを示す上皮に限定されていました。私たちのモデルにも見られるBCA男性の性バイアスは、野生型腫瘍と比較してヒトFGFR3変異腫瘍でさらに高く、ARが高く、ESR1レギュロン活性が低いことに関連していました。変異体FGFR3発現は、マウス腫瘍とヒト細胞株におけるESR1とARの両方の活性を阻害し、FGFR3活性化と腫瘍の低ESR1活性の間の因果関係を示しました。 結論：ミュータントFGFR3は、筋管乳頭BCA形成を開始し、潜在的にFGFR3依存性のESR1ダウンレギュレーションを介してBCA男性の性バイアスを促進します。したがって、前悪性病変または初期段階のBCAを有する患者は、FGFR3ターゲティングから潜在的に恩恵を受ける可能性があります。上皮におけるFGFR3発現レベルは、FGFR3駆動型癌組織の特異性を説明できます。 患者の概要：トランスジェニックマウスモデルを開発することにより、膀胱がん（BCA）の最も頻繁な遺伝的変化の中で、FGFR3受容体の機能獲得変異がBCA形成を開始することを示しました。我々の結果は、FGFR3変異の非侵襲的検出と初期脳膀胱病変におけるFGFR3ターゲティングをサポートする可能性があります。

BACKGROUND: Bladder cancer (BCa) is more common in men and presents differences in molecular subtypes based on sex. Fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) mutations are enriched in the luminal papillary muscle-invasive BCa (MIBC) and non-MIBC subtypes. OBJECTIVE: To determine whether FGFR3 mutations initiate BCa and impact BCa male sex bias. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: We developed a transgenic mouse model expressing the most frequent FGFR3 mutation, FGFR3-S249C, in urothelial cells. Bladder tumorigenesis was monitored in transgenic mice, with and without carcinogen exposure. Mouse and human BCa transcriptomic data were compared. INTERVENTION: Mutant FGFR3 overexpression in mouse urothelium and siRNA knockdown in cell lines, and N-butyl-N(4-hydroxybutyl)-nitrosamine (BBN) exposure. OUTCOME MEASUREMENTS AND STATISTICAL ANALYSIS: Impact of transgene dosage on tumor frequency, synergy with BBN treatment, and FGFR3 pathway activation were analyzed. The sex-specific incidence of FGFR3-mutated tumors was evaluated in mice and humans. FGFR3 expression in FGFR3-S249C mouse urothelium and in various human epithelia was measured. Mutant FGFR3 regulation of androgen (AR) and estrogen (ESR1) receptor activity was evaluated, through target gene expression (regulon) and reporter assays. RESULTS AND LIMITATIONS: FGFR3-S249C expression in mice induced low-grade papillary BCa resembling human luminal counterpart at histological, genomic, and transcriptomic levels, and promoted BBN-induced basal BCa formation. Mutant FGFR3 expression levels impacted tumor incidence in mice, and mutant FGFR3-driven human tumors were restricted to epithelia presenting high normal FGFR3 expression levels. BCa male sex bias, also found in our model, was even higher in human FGFR3-mutated tumors compared with wild-type tumors and was associated with higher AR and lower ESR1 regulon activity. Mutant FGFR3 expression inhibited both ESR1 and AR activity in mouse tumors and human cell lines, demonstrating causation only between FGFR3 activation and low ESR1 activity in tumors. CONCLUSIONS: Mutant FGFR3 initiates luminal papillary BCa formation and favors BCa male sex bias, potentially through FGFR3-dependent ESR1 downregulation. Patients with premalignant lesions or early-stage BCa could thus potentially benefit from FGFR3 targeting. FGFR3 expression level in epithelia could account for FGFR3-driven carcinoma tissue specificity. PATIENT SUMMARY: By developing a transgenic mouse model, we showed that gain-of-function mutations of FGFR3 receptor, among the most frequent genetic alterations in bladder cancer (BCa), initiate BCa formation. Our results could support noninvasive detection of FGFR3 mutations and FGFR3 targeting in early-stage bladder lesions.