細胞外シクロフィリンAおよびCは、膵臓微小内皮細胞の機能障害を誘導します

細胞外シクロフィリン（ECYPS）AおよびBは、炎症が糖尿病や心血管疾患などの重要な役割を果たすいくつかの病気の走化性メディエーターです。最近、ECYPCは冠動脈疾患の潜在的なバイオマーカーとして報告されていますが、内皮でのその効果は決定されていません。さらに、同じモデルにこれらすべてのタンパク質を伴う研究が不足しているため、効果の直接的な比較が困難になります。この研究では、MS1膵臓微小皮膚細胞をECYPS A、B、Cで処理し、内皮機能への影響を分析しました。ECYPS AとCはIL-6およびMCP-1の放出を刺激し、受容体CD147の発現を増加させましたが、ECYPBはこれらの炎症誘発性マーカーに影響しませんでした。さらに、ECYPCはNFKB-P65の核への転座を活性化しました。ENOS活性化の減少によって証明されるように、これらのすべての効果は、シクロスポリンAによる前治療により逆転しました。ECYPは内皮機能障害も生成しました。最後に、ECYPS添加とそのタンパク質と遺伝子の発現の間のクロストークが評価されました。ECYPAはタンパク質と遺伝子レベルの枯渇を生成し、ECYPS BとCは独自のタンパク質発現を上方制御しました。さらに、各ECYPは、シクロフィリンDを含む他のCYPの細胞内発現を変化させました。この研究は、ICYPS発現に対するECYPSの影響の最初の報告であり、CD147受容体の活性化因子および内皮機能障害のメディエーターとしてのECYPCの最初の説明です。これは、糖尿病に関連する血管合併症におけるこのタンパク質の潜在的な役割を示しています。

Extracellular cyclophilins (eCyps) A and B are chemotactic mediators in several illnesses in which inflammation plays an important role such as diabetes and cardiovascular diseases. Recently, eCypC has been reported as a potential biomarker for coronary artery disease but its effect in endothelium has not been determined. Moreover, there is a lack of studies with all these proteins in the same model, which makes difficult a direct comparison of their effects. In this work, MS1 pancreatic microendothelial cells were treated with eCyps A, B and C and their impact on endothelial function was analysed. eCyps A and C stimulated the release of IL-6 and MCP-1 and increased the expression of the receptor CD147, but eCypB did not affect these pro-inflammatory markers. Moreover, eCypC activated the translocation of NFkB-p65 to the nucleus. All these effects were reversed by pre-treatment with cyclosporine A. eCyps also produced endothelial dysfunction, as evidenced by the decrease in eNOS activation. Finally, the crosstalk among eCyps addition and their protein and gene expression was evaluated. eCypA generated a depletion in its protein and gene levels, whilst eCyps B and C upregulated their own protein expression. Moreover, each eCyp altered the intracellular expression of other Cyps, including cyclophilin D. This work is the first report of eCyps influence on iCyps expression, as well as the first description of eCypC as an activator of CD147 receptor and a mediator of endothelial dysfunction, which points to a potential role of this protein in vascular complications associated to diabetes.