Pirtobrutinibは、イブルチニブ耐性CLLでBTK C481を標的としていますが、第2部のBTK変異は耐性につながります

ブルートンチロシンキナーゼ（BTK）の共有結合阻害剤は、慢性リンパ性白血病（CLL）の療法を形質転換しましたが、耐性の発症により連続療法が複雑になっています。共有結合BTK阻害剤（BTKI）で疾患が進行する患者の最も一般的な耐性メカニズムは、阻害剤が共有結合するBTK 481システイン残基の突然変異です。Pirtobrutinibは、BTK変異の状態に関係なく、共有BTKIで病気が進行した患者において、実質的な臨床活性を持つ非常に選択的で非共有結合BTKIです。in vitroイブルチニブ耐性モデルとCLL患者の細胞を使用して、PirtobrutinibがBTK野生型およびCCL3/CCL4ケモカイン産生を含むBTKを介した機能を強力に阻害することを示しています。C481S変異CLL細胞。Pirtobrutinib試験の反応患者からの原発性CLL細胞は、BCRシグナル伝達、細胞生存、およびCCL3/CCL4ケモカイン分泌の減少を示していることを実証します。進行の時点で、これらの一次CLL細胞は、シグナル伝達阻害、細胞生存率、およびサイトカイン産生におけるピルトブルチニブに対する耐性の増加を示しています。私たちは、ピルトブルチニブで疾患が進行し、代替部位BTK変異の選択を特定した2人の患者に縦方向の全エクソームシーケンスを採用し、二次BTK変異が非共有BTKIに対する耐性につながるという臨床的証拠を提供しました。

Covalent inhibitors of Bruton tyrosine kinase (BTK) have transformed the therapy of chronic lymphocytic leukemia (CLL), but continuous therapy has been complicated by the development of resistance. The most common resistance mechanism in patients whose disease progresses on covalent BTK inhibitors (BTKis) is a mutation in the BTK 481 cysteine residue to which the inhibitors bind covalently. Pirtobrutinib is a highly selective, noncovalent BTKi with substantial clinical activity in patients whose disease has progressed on covalent BTKi, regardless of BTK mutation status. Using in vitro ibrutinib-resistant models and cells from patients with CLL, we show that pirtobrutinib potently inhibits BTK-mediated functions including B-cell receptor (BCR) signaling, cell viability, and CCL3/CCL4 chemokine production in both BTK wild-type and C481S mutant CLL cells. We demonstrate that primary CLL cells from responding patients on the pirtobrutinib trial show reduced BCR signaling, cell survival, and CCL3/CCL4 chemokine secretion. At time of progression, these primary CLL cells show increasing resistance to pirtobrutinib in signaling inhibition, cell viability, and cytokine production. We employed longitudinal whole-exome sequencing on 2 patients whose disease progressed on pirtobrutinib and identified selection of alternative-site BTK mutations, providing clinical evidence that secondary BTK mutations lead to resistance to noncovalent BTKis.