経口補体因子D阻害剤であるダニコパンは、前臨床研究で眼組織で高い症状と持続的な暴露を示します

目的：補体代替経路（AP）調節不全は、年齢関連の黄斑変性の進行した形態である地理的萎縮に関与しています。ダニコパンは、必須のAP活性化酵素である因子Dの治験科目阻害剤です。口腔投与後の眼の後部へのダニコパン分布を評価しました。 方法：[14C] - ダニコパンから色素性およびアルビノラットへの経口投与後の全身オートラジオグラフィーを使用して、薬物由来放射能の組織分布を評価しました。ダニコパンの単一および複数の経口投与後、薬物動態と眼組織分布は、色素性およびアルビノウサギで研究されました。メラニン結合特性はin vitroで特徴付けられました。 結果：放射能はラットに広く分布し、投与後24時間後のほとんどの組織では、色素性ラットUVEA（定量化可能な672時間後）を除いて定量化できなくなりました。メラニンへのダニコパンの結合はin vitroで確立されました。単回投与後、神経網膜と血漿の最大濃度（CMAX）と曲線下面積（AUC）は両方のウサギ型で類似していた。複数の投与後、神経網膜のAUCは、色素性ウサギの血漿に対して3.4倍高かった。脈絡膜/ブルーチの膜（BRM）/網膜色素上皮（RPE）の薬物レベルは、アルビノウサギの血漿に類似していましたが、色素性ウサギはより高くなりました。複数の投与後62.7倍高い。色素性ウサギでは、眼組織の曝露は時間の経過とともにゆっくりと減少しましたが、投与後240時間の定量化可能なままでした。 結論：結果は、ダニコパンが血液網膜バリアを通過し、メラニンを可逆的に結合し、メラニンを含む眼組織（脈絡膜/BRM/RPE）および血漿後の血漿と比較して神経網膜においてより高い、より持続的な曝露をもたらすことを示しています。色素沈着した動物の経口投与を繰り返します。 翻訳の関連性：これらの発見は、眼の後部のAP調節不全が疾患の病因に関与していると報告されているため、経口ダニコパンが地理的萎縮を治療する可能性があることを示唆しています。

PURPOSE: Complement alternative pathway (AP) dysregulation has been implicated in geographic atrophy, an advanced form of age-related macular degeneration. Danicopan is an investigational, first-in-class inhibitor of factor D, an essential AP activation enzyme. We assessed danicopan distribution to the posterior segment of the eye after oral dosing. METHODS: Tissue distribution of drug-derived radioactivity was evaluated using whole-body autoradiography following oral administration of [14C]-danicopan to pigmented and albino rats. Pharmacokinetics and ocular tissue distribution were studied in pigmented and albino rabbits following single and multiple oral dosing of danicopan. The melanin binding property was characterized in vitro. RESULTS: Radioactivity was distributed widely in rats and became nonquantifiable in most tissues 24 hours postdose except in the pigmented rat uvea (quantifiable 672 hours postdose). Danicopan binding to melanin was established in vitro. After single dosing, the maximum concentration (Cmax) and area under the curve (AUC) in neural retina and plasma were similar in both rabbit types. After multiple dosing, AUC in neural retina was 3.4-fold higher versus plasma in pigmented rabbits. Drug levels in choroid/Bruch's membrane (BrM)/retinal pigment epithelium (RPE) were similar to plasma in albino rabbits but higher in pigmented rabbits: Cmax and AUC were 2.9- and 23.8-fold higher versus plasma after single dosing and 5.8- and 62.7-fold higher after multiple dosing. In pigmented rabbits, ocular tissue exposures slowly declined over time but remained quantifiable 240 hours postdose. CONCLUSIONS: The results demonstrate that danicopan crosses the blood-retina barrier and binds melanin reversibly, leading to a higher and more sustained exposure in melanin-containing ocular tissues (choroid/BrM/RPE) and in the neural retina as compared to in plasma after repeated oral dosing in pigmented animals. TRANSLATIONAL RELEVANCE: These findings suggest that oral danicopan possesses potential for treating geographic atrophy because AP dysregulation in the posterior segment of the eye is reported to be involved in the disease pathogenesis.