N-メチルアミド構造SB366791高TRPV1拮抗作用を備えた誘導体：TRPV1を視覚化するためのPETラジオトレーサーに向けて

一時的な受容体ポテンシャルチャネルサブファミリーVメンバー1（TRPV1）ターゲット化合物は、薬学的に代表的なTRPV1拮抗薬であるSB366791の構造を変更することにより合成されました。アミド - イミノールの旋回化を回避するために、構造的に支持されたN-メチル化アミド（すなわち、3-アルコキシ置換N-メイチルアミド誘導体のSB3666791）をCa2+流入アッセイを使用して評価しました。n-（3-メトキシフェニル）-N-メチル-4-クロロシンナムアミド（2）（RLC-TV1004）およびN- {3-（3-フルオロプロポキシ）フェニルの拮抗作用}）（RLC-TV1006）は、SB366791（IC50：3.7μm）よりも約3倍高い（それぞれIC50：1.3μMおよび1.1μM）であることがわかりました。これらの結果は、医療化学アプリケーションにおけるSB366791の可能性を再活性化するのに役立ちます。3-メトキシおよび3-フルオロアルコキシ置換基を使用して、生体内陽子放出断層撮影（PET）の放射性[11C]メトキシ - または[18F]フルオロアルコキシ - 耐性トレーサーを得るために使用しました。11Cまたは18F標識誘導体を使用して、ラットで探索的なPETイメージング試験を実施しました。

Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 (TRPV1)-targeted compounds were synthesized by modifying the structure of SB366791, a pharmaceutically representative TRPV1 antagonist. To avoid amide-iminol tautomerization, structurally supported N-methylated amides (i.e., 3-alkoxy-substitued N-meythylamide derivatives of SB366791) were evaluated using a Ca2+ influx assay, in which cells expressed recombinant TRPV1 in the presence of 1.0 μM capsaicin. The antagonistic activities of N-(3-methoxyphenyl)-N-methyl-4-chlorocinnamamide (2) (RLC-TV1004) and N-{3-(3-fluoropropoxy)phenyl}-N-methyl-4-chlorocinnamamide (4) (RLC-TV1006) were found to be approximately three-fold higher (IC50: 1.3 μM and 1.1 μM, respectively) than that of SB366791 (IC50: 3.7 μM). These results will help reinvigorate the potential of SB366791 in medicinal chemistry applications. The 3-methoxy and 3-fluoroalkoxy substituents were used to obtain radioactive [11C]methoxy- or [18F]fluoroalkoxy-incorporated tracers for in vivo positron emission tomography (PET). Using the 11C- or 18F-labeled derivatives, explorative PET imaging trials were performed in rats.