複数の先天性奇形は、構成的に活性なPIK3CAシグナル伝達のために体細胞モザイクから生じます

PIK3CA癌遺伝子の再発ミスセンス変異は、人間の癌の最も頻繁なドライバーの1つです。これらはしばしば、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）触媒サブユニットであるP110αの産物P110αの構成的活性化につながります。広範囲の癌を引き起こすことに加えて、H1047R変異は、先天性腫瘍と奇形の異なるセットの影響を受けた組織でも見られます。総称してPIK3CA関連障害（PRD）と呼ばれ、これらは脳、脂肪、結合、筋骨格組織、および/または血液およびリンパ管成分の過成長をもたらします。内皮細胞内のPI3Kシグナル伝達の細胞自律的な活性化により、PRDでは血管奇形が頻繁に観察されます。これらは、ほとんどの筋肉、結合組織、骨と同様に、胚の中胚葉に由来します。ただし、PRDに影響を受ける重要な臓器系は、神経外胚葉誘導体です。それらの発達をさらに調べるために、私たちは、神経紋および関連する胚系におけるPIK3CAの最も一般的な接合後の活性化変異を駆り立てました。結果には、大頭症、二次口蓋裂、およびより微妙な頭蓋骨異常が含まれます。驚くべきことに、神経硬膜の起源のPIK3CA変異亜集団は、広範囲にわたる頭部血管異常とも関連していました。直腸皮膚神経紋は、頭の内皮非内皮結合組織の主要な供給源ですが、体ではありません。発達中の構成的PIK3CA活性に対する体の血管結合組織の反応を調べるために、EGR2（KROX20）CREドライバーを使用して突然変異を発現させました。系統の追跡により、私たちは通常、かつてKROX20を発現していた新しい系統を観察し、血管周皮細胞や周囲線維芽細胞を含む病因で採用される可能性があります。最後に、KROX20またはSOX10のいずれかを転写し、構成的に活性なPI3Kを発現するように誘導されたシュワン細胞前駆体は、血管および他の腫瘍と関連していた。これらのマウス表現型は、頭蓋顔面および血管平滑筋の発達に影響を与える新しい候補のヒトPRDの発見と、組織の過成長につながる相互パラクリンシグナル伝達メカニズムの発見を促進する可能性があります。

Recurrent missense mutations of the PIK3CA oncogene are among the most frequent drivers of human cancers. These often lead to constitutive activation of its product p110α, a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) catalytic subunit. In addition to causing a broad range of cancers, the H1047R mutation is also found in affected tissues of a distinct set of congenital tumors and malformations. Collectively termed PIK3CA-related disorders (PRDs), these lead to overgrowth of brain, adipose, connective and musculoskeletal tissues and/or blood and lymphatic vessel components. Vascular malformations are frequently observed in PRD, due to cell-autonomous activation of PI3K signaling within endothelial cells. These, like most muscle, connective tissue and bone, are derived from the embryonic mesoderm. However, important organ systems affected in PRDs are neuroectodermal derivatives. To further examine their development, we drove the most common post-zygotic activating mutation of Pik3ca in neural crest and related embryonic lineages. Outcomes included macrocephaly, cleft secondary palate and more subtle skull anomalies. Surprisingly, Pik3ca-mutant subpopulations of neural crest origin were also associated with widespread cephalic vascular anomalies. Mesectodermal neural crest is a major source of non-endothelial connective tissue in the head, but not the body. To examine the response of vascular connective tissues of the body to constitutive Pik3ca activity during development, we expressed the mutation by way of an Egr2 (Krox20) Cre driver. Lineage tracing led us to observe new lineages that had normally once expressed Krox20 and that may be co-opted in pathogenesis, including vascular pericytes and perimysial fibroblasts. Finally, Schwann cell precursors having transcribed either Krox20 or Sox10 and induced to express constitutively active PI3K were associated with vascular and other tumors. These murine phenotypes may aid discovery of new candidate human PRDs affecting craniofacial and vascular smooth muscle development as well as the reciprocal paracrine signaling mechanisms leading to tissue overgrowth.