超音波強化ZD2767P-カルボキシペプチダーゼG2は、シスプラチン耐性ヒト肺癌細胞を非アクティブ化します

プロドラッグ酵素レジメンZD2767P+CPG2は、低い効果によって制限されています。ここでは、超音波を使用して、シスプラチン耐性ヒト肺癌細胞に対してZD2767P+CPG2（すなわち、ZD2767P+CPG2+US）を調節しました。A549およびA549/DDP（耐性サブリン）細胞は、ZD2767P+CPG2またはZD2767P+CPG2+USを受けました。ZD2767P+CPG2またはZD2767P+CPG2+USのいずれかが細胞死とアポトーシスをもたらし、ZD2767P+CPG2+USはより強力な効果をもたらしました。彗星アッセイは、これら2つの手段がDNA二本鎖切断を直接引き起こしたことを明らかにしました。Z-VAD-FMKおよび/またはフェロスタチン-1は細胞の生存率を増加させ、Z-VAD-FMKはアポトーシス率を減少させました。トランスフェリンのレベルは処理された細胞で増加しましたが、フェロポルチンとグルタチオンペルオキシダーゼ4（GPX4）のレベルは減少し、活性酸素種と鉄の細胞内レベルが高くなりました。ZD2767Dの細胞内薬物動態（活性化薬）は、ZD2767P+CPG2+USのピークレベル、薬物レベルの面積、および平均滞留時間がZD2767P+CPG2のものよりも高いことを示しました。ZD2767P+CPG2およびZD2767P+CPG2+USの両方が、ヌードマウスの異種移植腫瘍に有効でした。阻害率は、A549腫瘍で39.7％および63.5％、A549/DDP腫瘍でそれぞれ50.0％および70.1％でした。治療を受けている腫瘍では、より高いアポトーシスレベルとより低いGPX4レベルが認められました。重度の有害事象は観察されませんでした。これらのデータは、ZD2767P+CPG2+米国がアポトーシスおよびフェロプトーシス経路を介して癌細胞を非アクティブ化し、シスプラチン耐性肺癌の候補療法であることを実証しました。

The prodrug-enzyme regimen ZD2767P+CPG2 is limited by low efficacy. Here, ultrasound was used to modulate ZD2767P+CPG2 (i.e., ZD2767P+CPG2+US) against cisplatin-resistant human lung cancer cells. A549 and A549/DDP (resistant subline) cells received ZD2767P+CPG2 or ZD2767P+CPG2+US. Either ZD2767P+CPG2 or ZD2767P+CPG2+US led to cell death and apoptosis, and ZD2767P+CPG2+US produced stronger effects; comet assays revealed that these two means directly caused DNA double-strand break. Z-VAD-fmk and/or ferrostatin-1 increased the cell survival percentage, and Z-VAD-fmk decreased the apoptosis percentage. The level of transferrin was increased in treated cells, but those of ferroportin and glutathione peroxidase 4 (GPX4) were reduced, with higher intracellular levels of reactive oxygen species and of iron. Intracellular pharmacokinetics of ZD2767D (activated drug) indicated that the peak level, area under the drug level vs. time curve, and mean residence time in ZD2767P+CPG2+US were higher than those in ZD2767P+CPG2. Both ZD2767P+CPG2 and ZD2767P+CPG2+US were effective on xenograft tumors in nude mice; inhibitory rates were 39.7% and 63.5% in A549 tumors and 50.0% and 70.1% in A549/DDP tumors, respectively. A higher apoptosis level and a lower GPX4 level were noted in tumors receiving treatments. No severe adverse events were observed. These data demonstrated that ZD2767P+CPG2+US deactivated cancer cells via apoptosis and ferroptosis pathways, being a candidate therapy for cisplatin-resistant lung cancer.