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腸内微生物叢生産トリメチルアミン（TMA）が非肝臓組織のトリメチルアミンN-酸化物（TMAO）に酸化されるかどうか、およびTMAOが訓練された免疫（TI）を介して炎症を促進するかどうかを決定しました。小胞体（ER）ストレス遺伝子は、慢性腎疾患（CKD）のMitocarta遺伝子とともにCoupregratedであることがわかりました。TMAOは、ヒト大動脈内皮細胞（HAEC）で190の遺伝子を上方制御しました。TMAO合成酵素フラビン含有モノオキシゲナーゼ3（FMO3）は、ヒトおよびマウス大動脈で発現しました。TMAOは、分化したHAECを自然免疫細胞に変化させます。TMAOは、受容体PERKとCREBを介してサイトゾルで12個のキナーゼをリン酸化し、PERK経路と統合しました。PERK阻害剤はTMAO誘発ICAM-1を抑制しました。TMAOは、3つのミトコンドリア遺伝子を上方制御し、炎症阻害剤DARS2をダウンレギュレートし、誘導性ミトロス、およびミトテムポがTMAO誘発性ICAM-1を阻害しました。β-グルカンプライミング、続いてTMAOの再刺激が続き、代謝性再プログラミングを誘導することによりTNF-αを上方制御し、解糖阻害剤はTMAO誘発ICAM-1を抑制しました。我々の結果は、EC活性化と自然免疫透過性の誘導におけるTMAOの役割に関する潜在的に新しい洞察を提供し、血管炎症を促進するための代謝再プログラミングとTIの誘導を提供し、心血管疾患（CVD）、CKDプロモティングCVD、炎症を治療するための新しい治療標的を提供しました。、移植、老化、および癌。
腸内微生物叢生産トリメチルアミン（TMA）が非肝臓組織のトリメチルアミンN-酸化物（TMAO）に酸化されるかどうか、およびTMAOが訓練された免疫（TI）を介して炎症を促進するかどうかを決定しました。小胞体（ER）ストレス遺伝子は、慢性腎疾患（CKD）のMitocarta遺伝子とともにCoupregratedであることがわかりました。TMAOは、ヒト大動脈内皮細胞（HAEC）で190の遺伝子を上方制御しました。TMAO合成酵素フラビン含有モノオキシゲナーゼ3（FMO3）は、ヒトおよびマウス大動脈で発現しました。TMAOは、分化したHAECを自然免疫細胞に変化させます。TMAOは、受容体PERKとCREBを介してサイトゾルで12個のキナーゼをリン酸化し、PERK経路と統合しました。PERK阻害剤はTMAO誘発ICAM-1を抑制しました。TMAOは、3つのミトコンドリア遺伝子を上方制御し、炎症阻害剤DARS2をダウンレギュレートし、誘導性ミトロス、およびミトテムポがTMAO誘発性ICAM-1を阻害しました。β-グルカンプライミング、続いてTMAOの再刺激が続き、代謝性再プログラミングを誘導することによりTNF-αを上方制御し、解糖阻害剤はTMAO誘発ICAM-1を抑制しました。我々の結果は、EC活性化と自然免疫透過性の誘導におけるTMAOの役割に関する潜在的に新しい洞察を提供し、血管炎症を促進するための代謝再プログラミングとTIの誘導を提供し、心血管疾患（CVD）、CKDプロモティングCVD、炎症を治療するための新しい治療標的を提供しました。、移植、老化、および癌。
We determined whether gut microbiota-produced trimethylamine (TMA) is oxidized into trimethylamine N-oxide (TMAO) in nonliver tissues and whether TMAO promotes inflammation via trained immunity (TI). We found that endoplasmic reticulum (ER) stress genes were coupregulated with MitoCarta genes in chronic kidney diseases (CKD); TMAO upregulated 190 genes in human aortic endothelial cells (HAECs); TMAO synthesis enzyme flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3) was expressed in human and mouse aortas; TMAO transdifferentiated HAECs into innate immune cells; TMAO phosphorylated 12 kinases in cytosol via its receptor PERK and CREB, and integrated with PERK pathways; and PERK inhibitors suppressed TMAO-induced ICAM-1. TMAO upregulated 3 mitochondrial genes, downregulated inflammation inhibitor DARS2, and induced mitoROS, and mitoTEMPO inhibited TMAO-induced ICAM-1. β-Glucan priming, followed by TMAO restimulation, upregulated TNF-α by inducing metabolic reprogramming, and glycolysis inhibitor suppressed TMAO-induced ICAM-1. Our results have provided potentially novel insights regarding TMAO roles in inducing EC activation and innate immune transdifferentiation and inducing metabolic reprogramming and TI for enhanced vascular inflammation, and they have provided new therapeutic targets for treating cardiovascular diseases (CVD), CKD-promoted CVD, inflammation, transplantation, aging, and cancer.
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