Aβとタウのプリオンはアルツハイマー病を引き起こします

研究によると、アルツハイマー病 (AD) 患者は Aβ とタウの両方のプリオンを持っており、したがって AD は二重プリオン病であることが示されています。最も長寿のアルツハイマー病患者は、Aβ プリオンとタウ プリオンの両方のレベルが低かった。80歳を超えて生存した患者のほぼ半数の脳にはタウプリオンがほとんど存在しなかった。死後サンプル中のプリオンの細胞バイオアッセイを使用して、Aβ タンパク質とタウタンパク質の両方がプリオンに誤って折り畳まれ、散発性または家族性の認知症疾患である AD を引き起こすことを発見しました。アルツハイマー病は実験的に伝染する可能性がありますが、アルツハイマー病が伝染性または伝染性であるという証拠はありません。AD の進行は中枢神経系 (CNS) における不溶性 Aβ との相関性が低いため、不活性アミロイドと Aβ プリオンを区別することは困難でした。アルツハイマー病の進行を測定するために、トランスジェニック（Tg）マウスの脳と、アルツハイマー病被害者および他の神経変性疾患（ND）で死亡した人々の死後ヒトCNSサンプル中のアイソフォーム特異的Aβプリオンの量を測定する迅速バイオアッセイを考案しました。。すべての死後の脳組織が本質的に同じ確認された神経病理を有していたという事実にもかかわらず、アルツハイマー病患者の寿命、性別、遺伝的背景の間に有意な相関関係があることを我々は発見した。すべてのアルツハイマー病患者の脳には死亡時に測定可能なレベルのAβプリオンがあったが、最も古い患者の脳には測定可能なレベルのAβプリオンがあった。個人は若い人よりもAβプリオンレベルが低かった。さらに、長生きした個体はリン酸化タウ (p-タウ) の程度と相関するタウ プリオン レベルが低かった。予想外なことに、不溶性タウの総量が増加しているにもかかわらず、寿命に依存してタウ プリオンが減少することが判明した。不溶性タウの存在量を補正すると、タウ プリオン レベルは死亡年齢に対して約 10 年の半減期で指数関数的に減少し、これはリン酸化タウの存在量と相関していました。予想外ではありませんが、それらは直観に反するものでした。したがって、タウリン酸化とタウプリオン活性は、37 歳から 99 歳までの AD 患者の長寿とともに指数関数的に減少しました。我々の発見は、アルツハイマー病患者の寿命と神経毒性タウプリオンの量との間に逆相関があることを実証した。さらに、我々の発見は、表現型が異なる患者集団の選択と、アルツハイマー病の診断法および効果的な治療法の開発に重大な意味を持つ可能性がある。

Studies show that patients with Alzheimer's disease (AD) have both Aβ and tau prions, and thus, AD is a double-prion disease. AD patients with the greatest longevity exhibited low levels of both Aβ and tau prions; tau prions were nearly absent in the brains of almost half of the patients who lived beyond 80 years of age. Using cellular bioassays for prions in postmortem samples, we found that both Aβ and tau proteins misfold into prions leading to AD, which is either a sporadic or familial dementing disorder. Although AD is transmissible experimentally, there is no evidence that AD is either communicable or contagious. Since the progression of AD correlates poorly with insoluble Aβ in the central nervous system (CNS), it was difficult to distinguish between inert amyloids and Aβ prions. To measure the progression of AD, we devised rapid bioassays to measure the abundance of isoform-specific Aβ prions in the brains of transgenic (Tg) mice and in postmortem human CNS samples from AD victims and people who died of other neurodegenerative diseases (NDs). We found significant correlations between the longevity of individuals with AD, sex, and genetic background, despite the fact that all postmortem brain tissue had essentially the same confirmed neuropathology.Although brains from all AD patients had measurable levels of Aβ prions at death, the oldest individuals had lower Aβ prion levels than the younger ones. Additionally, the long-lived individuals had low tau prion levels that correlated with the extent of phosphorylated tau (p-tau). Unexpectedly, a longevity-dependent decrease in tau prions was found in spite of increasing amounts of total insoluble tau. When corrected for the abundance of insoluble tau, the tau prion levels decreased exponentially with respect to the age at death with a half-time of approximately one decade, and this correlated with the abundance of phosphorylated tau.Even though our findings with tau prions were not unexpected, they were counterintuitive; thus, tau phosphorylation and tau prion activity decreased exponentially with longevity in patients with AD ranging from ages 37 to 99 years. Our findings demonstrated an inverse correlation between longevity in AD patients and the abundance of neurotoxic tau prions. Moreover, our discovery may have profound implications for the selection of phenotypically distinct patient populations and the development of diagnostics and effective therapeutics for AD.