茶色の脂肪組織の発達と機能における胆汁酸受容体FXRの役割

胆汁酸は、マウスとヒトのエネルギー恒常性の維持に寄与するシグナル伝達分子として作用します。Gタンパク質共役胆汁酸受容体TGR5の活性化は、茶色の脂肪組織（BAT）のエネルギー消費を誘導します。しかし、BATにおける核胆汁酸受容体ファルネソイドX受容体（FXR）の役割は曖昧なままです。私たちは、BATの開発と機能におけるFXRの潜在的な役割を研究することを目指しました。ここでは、寒冷暴露時に著しく減少するマウスコウモリのFXRのα1/2アイソフォームの低いが検出可能な発現を示します。マウスの中程度の脂肪組織特異的FXR過剰発現は、顕著なコウモリのホワイトニングを誘導し、大きな細胞内脂質液滴と細胞外コラーゲン沈着を示します。TGR5の標的DiO2を含む熱生成マーカー遺伝子の発現は、野生型コントロールと比較して、Chow Fed AP2-HFXRマウスのBATで有意に低かった。トランスクリプトーム分析により、AP2-HFXRマウスからのBATにおける細胞外マトリックス形成の顕著なアップレギュレーションとミトコンドリア機能のダウンレギュレーションが明らかになりました。さらに、筋細胞や細胞老化のマーカーと同様に、筋細胞などの皮膚筋細胞に由来する細胞型系統のマーカーが強く誘導されました。風邪およびβ3-アドレナリン受容体のアゴニズムに対する反応は、これらのマウスで鈍化したが、コウモリの白色を解決した。人間のような胆汁酸プロファイルを備えた新生児の胆汁うっ滞CYP2C70 - / - マウスは、筋細胞特異的遺伝子の明確なコウモリの白色と上方制御も示したが、熱生成マーカーはダウンレギュレートされた。UCP1発現は、血漿胆汁酸レベルと逆相関がありました。したがって、FXRを介した胆汁酸シグナル伝達は、組織の発達の初期段階ですでにBAT機能に役割を果たしています。機能的には、FXRの活性化はTGR5を介した熱発生に反対するようです。

Bile acids act as signalling molecules that contribute to maintenance of energy homeostasis in mice and humans. Activation of G-protein-coupled bile acid receptor TGR5 induces energy expenditure in brown adipose tissue (BAT). However, a role for the nuclear bile acid receptor Farnesoid X receptor (FXR) in BAT has remained ambiguous. We aimed to study the potential role of FXR in BAT development and functioning. Here we demonstrate low yet detectable expression of the α1/2 isoforms of FXR in murine BAT that markedly decreases upon cold exposure. Moderate adipose tissue-specific FXR overexpression in mice induces pronounced BAT whitening, presenting with large intracellular lipid droplets and extracellular collagen deposition. Expression of thermogenic marker genes including the target of Tgr5, Dio2, was significantly lower in BAT of chow-fed aP2-hFXR mice compared to wild-type controls. Transcriptomic analysis revealed marked up-regulation of extracellular matrix formation and down-regulation of mitochondrial functions in BAT from aP2-hFXR mice. In addition, markers of cell type lineages deriving from the dermomyotome, such as myocytes, as well as markers of cellular senescence were strongly induced. The response to cold and β3-adrenergic receptor agonism was blunted in these mice, yet resolved BAT whitening. Newborn cholestatic Cyp2c70-/- mice with a human-like bile acid profile also showed distinct BAT whitening and upregulation of myocyte-specific genes, while thermogenic markers were down-regulated. Ucp1 expression inversely correlated with plasma bile acid levels. Therefore, bile acid signalling via FXR has a role in BAT function already early in tissue development. Functionally, FXR activation appears to oppose TGR5-mediated thermogenesis.