筋肉におけるP62/SQSTM1救助は、高脂肪食を与えられたP62/SQSTM1-NULLマウスの脂肪性肝炎の進行を遅らせます

はじめに：肥満は、骨格筋量の減少につながり、インスリン抵抗性を促進するため、多くの疾患の危険因子です。P62/SQSTM1-Knockoutマウスは、メタボリックシンドロームのモデルです。肥満、インスリン抵抗性、および非アルコール性脂肪肝臓（NAFL）を示します。そして、高脂肪食（HFD）の摂食に応じて、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）を発症します。これらの表現型は、筋肉P62が肥満誘発筋機能障害を防ぐ可能性があることを示唆しています。本研究では、骨格筋の腫瘤、筋力、インスリン抵抗性、およびナッシュ病理に対する筋肉P62の効果を決定することを目指しました。方法：筋肉特異的なP62遺伝子救助マウス（P62-MRES）を生成しました。これは、筋肉でのみP62を発現し、CRE/LOXPシステムを使用してP62ノックアウトマウス（P62 kiki）に由来しました。P62キキおよびP62-MRESマウスに20週間HFDを与え、その表現型を比較しました。結果：HFDフィーディングは、P62キキとP62-MRESマウスの両方で重度の肥満を引き起こしましたが、体重に対する筋肉P62の影響はありませんでした。筋繊維の骨格筋の質量、握力、および筋線維の断面積は、p62キキよりもp62-mresマウスの方が高かった。P62-MRESマウスのグルコース耐性とインスリン感受性も優れていました。筋肉タンパク質合成を促進するラパマイシンの機械的標的のタンパク質発現、および骨格筋のグルコース輸送体であるGLUT4は、P62-MRESマウスで高かった。P62キキマウスはHFDを与えたときに重度のナッシュを発症しましたが、NASHの進行は筋肉のP62遺伝子救助によって遅れており、肝線維症を促進する因子をコードするTGF-β1の発現が減少しました。結論：全身P62ノックアウトマウスにおける筋肉特異的P62の救助は、インスリン抵抗性を改善し、全身性P62アブレーションによるナッシュの進行を遅らせます。

Introduction: Obesity is a risk factor for many diseases because it leads to a reduction in skeletal muscle mass and promotes insulin resistance. p62/Sqstm1-knockout mice are a model of metabolic syndrome; show obesity, insulin resistance, and non-alcoholic fatty liver (NAFL); and develop non-alcoholic steatohepatitis (NASH) in response to the feeding of a high-fat diet (HFD). These phenotypes suggest that muscle p62 may prevent obesity-induced muscle dysfunction. In the present study, we aimed to determine the effects of muscle p62 on skeletal muscle mass, muscle strength, insulin resistance, and NASH pathology. Methods: We generated muscle-specific p62 gene rescue mice (p62-mRes), which express p62 only in muscle and were derived from p62-knock out mice (p62 KIKI ) using the cre/loxp system. p62 KIKI and p62-mRes mice were fed an HFD for 20 weeks and their phenotypes were compared. Results: HFD-feeding caused severe obesity in both p62 KIKI and p62-mRes mice, but there was no effect of muscle p62 on body mass. Limb skeletal muscle mass, grip strength, and the cross-sectional area of muscle fibers were higher in p62-mRes mice than in p62 KIKI . The glucose tolerance and insulin sensitivity of the p62-mRes mice were also superior. The protein expression of mechanistic target of rapamycin, which promotes muscle protein synthesis, and GLUT4, a glucose transporter in skeletal muscle, were higher in the p62-mRes mice. p62 KIKI mice developed severe NASH when fed an HFD, but the progression of NASH was retarded by p62 gene rescue in muscle, and the expression of Tgf-β1, which encodes a factor that promotes hepatic fibrosis, was reduced. Conclusion: Rescue of muscle-specific p62 in the whole-body p62 knock-out mice ameliorates the insulin resistance and retards the progression of NASH caused by systemic p62 ablation.