アスコルビン酸還元に対するテンポ型ニトロキシドの相対的な構成の効果

2,2,6,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル（TEMPO）型ニトロキシドは、生体還元の影響を受けやすく、ラジカル特性の損失につながります。ニトロキシドのN-O部分の周りの立体および電子環境は、還元に影響することが報告されていますが、ニトロキシド誘導体の相対的な構成がどのように変化するかは不明です。この研究では、c2およびc4-ジスポッテスされたテンポ型ニトロキシドのラジカル特性に対するジアステレオマーの効果を調査しました。私たちは、研究されたニトロキシドのジアステレオマーを初めて隔離することに成功しました。さらに、ニトロキシド誘導体の反応性を、アスコルビン酸還元に向けてC2とC4の位置で異なる置換基と比較しました。C2とC4の両方のかさばる置換基とC4の電子効果が異性体の減少に影響を与えることがわかりました。C2およびC4-Dissupstutedニトロキシドをマウスに投与して、脳の生体還元を評価するために電子スピン共鳴画像法を施しました。in vitroでの減少に対する反応性と同様に、脳組織でジアステレオマーの生体還元の違いが観察されました。私たちの研究は、生物学的応用のニトロキシド誘導体の設計に使用できる相対構成を変更することにより、生物還元を制御できることを強く示しています。

2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-N-oxyl (TEMPO)-type nitroxides are susceptible to bioreduction, leading to a loss of radical properties. Although it has been reported that the steric and electronic environments around the N-O moiety of nitroxides affect the reduction, how the relative configuration of nitroxide derivatives alters it is unclear. In this study, we investigated the effect of diastereomers on the radical properties of C2- and C4-disubstituted TEMPO-type nitroxides. We succeeded in isolating the diastereomers of the studied nitroxides for the first time. In addition, we compared the reactivities of nitroxide derivatives with different substituents at the C2 and C4 positions toward ascorbate reduction. We found that the bulky substituents at both C2 and C4 and the electronic effect of C4 affected the reduction of the isomers. C2- and C4-disubstituted nitroxides were administered to mice for electron spin resonance imaging to assess bioreduction in the brain. Similar to the reactivity to reduction in vitro, a difference in the bioreduction of diastereomers was observed in brain tissues. Our research strongly indicates that bioreduction can be controlled by changing the relative configuration, which can be used in the design of nitroxide derivatives for biological applications.