MTORC1は、スティルの病気とマクロファージ活性化症候群の実験モデルにおける病理学をリンクしています

Still's Diseaseは、発熱、皮膚発疹、関節炎を特徴とする重度の炎症性症候群です。スティル疾患の患者は、マクロファージ活性化症候群も発症する可能性があります。これは、免疫調節不全の潜在的に致命的な合併症であり、サイトカイン嵐を引き起こします。ここでは、MTORC1（ラパマイシン複合体1の機械的標的）がスティルの病気とマクロファージ活性化症候群の病理を支えることを示しています。スティルの病気のマウスモデルにおける単一細胞RNAシーケンスは、単球におけるMTORC1の優先的な活性化を示しています。MTOR阻害と単球の枯渇の両方が疾患の重症度を減衰させます。スティルの疾患患者からのトランスクリプトームデータは、MTORC1阻害剤TSC1/TSC2の発現の減少と、疾患活動性および治療反応と強く相関するMTORC1遺伝子シグネチャであることを示唆しています。マウスにおけるTSC2欠失によるMTORC1の無制限の活性化は、炎症性関節炎と血液糖細胞症のマクロファージ活性化症候群の両方を含むスティルの病気のような症候群を引き起こすのに十分です。この観察と一致して、マクロファージ活性化症候群の患者からの血液糖細胞の組織球は、顕著なMTORC1活性を示します。私たちの研究は、MTORC1の炎症への機械的リンクが、スティルの病気とマクロファージ活性化症候群の病因をつなぐことを示唆しています。

Still's disease is a severe inflammatory syndrome characterized by fever, skin rash and arthritis affecting children and adults. Patients with Still's disease may also develop macrophage activation syndrome, a potentially fatal complication of immune dysregulation resulting in cytokine storm. Here we show that mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1) underpins the pathology of Still's disease and macrophage activation syndrome. Single-cell RNA sequencing in a murine model of Still's disease shows preferential activation of mTORC1 in monocytes; both mTOR inhibition and monocyte depletion attenuate disease severity. Transcriptomic data from patients with Still's disease suggest decreased expression of the mTORC1 inhibitors TSC1/TSC2 and an mTORC1 gene signature that strongly correlates with disease activity and treatment response. Unrestricted activation of mTORC1 by Tsc2 deletion in mice is sufficient to trigger a Still's disease-like syndrome, including both inflammatory arthritis and macrophage activation syndrome with hemophagocytosis, a cellular manifestation that is reproduced in human monocytes by CRISPR/Cas-mediated deletion of TSC2. Consistent with this observation, hemophagocytic histiocytes from patients with macrophage activation syndrome display prominent mTORC1 activity. Our study suggests a mechanistic link of mTORC1 to inflammation that connects the pathogenesis of Still's disease and macrophage activation syndrome.