全身性エリテマトーデス患者の第2B相試験からのダピロリズマブペゴルの人口薬物動態と暴露反応

全身性エリテマトーデス（SLE）は、慢性炎症と臓器損傷を特徴とする全身性自己免疫疾患です。ダピロリズマブペゴルはCD40リガンド（CD40L）を阻害し、現在、SLEの治療のためにフェーズ3試験を受けています。ダピロリズマブペゴルの薬物動態特性と、曝露と英国諸島のループス評価グループベースの複合ループス評価（BICLA）応答の達成の確率との関係を説明するために、人口薬物動態（POPPK）モデルと暴露反応モデルが開発されました。SLEのダピロリズマブPEGOLのフェーズ2B試験（RISE; NCT02804763）の結果。ダピロリズマブペゴルの薬物動態は、用量比例であり、中央のコンパートメントから1次除去された2つのコンパートメントモデルによってよく説明されていることがわかりました。POPPKモデルでは、体重が唯一の重要な共変量でした。POPPKモデルに由来するダピロリズマブペゴルの平均濃度は、暴露反応モデルに組み込まれました。全体として、暴露反応モデルは、ダピロリズマブペゴルによる治療により、BICLAの「非応答者」から「レスポンダー」への移行の可能性が増加することを示しました。BICLA Responderステータスに関する有意な共変量は特定されていません。特に、「レスポンダー」から「非応答者」（150 µg/ml）への移行は、「非応答者」から「レスポンダー」（12 µg/ml）への移行よりも大きかったため、持続的なダピロリズマブペゴル濃度が示されています。BICLA応答を維持するために必要になる場合があります。結論として、ダピロリズマブペゴル薬物動態はペグ化分子で予想どおりであり、暴露反応モデルからの結果は、好ましいダピロリズマブペゴル効果が「レスポンダー」と「レスポンダー」への「レスポンダー」への「レスポンダー」と「レスポンダー」の両方で同定されたことを示しています。。

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a systemic, autoimmune disease characterized by chronic inflammation and organ damage. Dapirolizumab pegol inhibits CD40 ligand (CD40L) and is currently undergoing phase 3 trials for the treatment of SLE. To describe the pharmacokinetic characteristics of dapirolizumab pegol and the relationship between exposure and probability of achieving a British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment (BICLA) response, a population pharmacokinetic (popPK) model and an exposure-response model were developed, based on results of the phase 2b trial (RISE; NCT02804763) of dapirolizumab pegol in SLE. Dapirolizumab pegol pharmacokinetics were found to be dose proportional and well described by a 2-compartment model with first-order elimination from the central compartment. In the popPK model, body weight was the only significant covariate. The average concentration of dapirolizumab pegol, derived from the popPK model, was incorporated into the exposure-response model. Overall, the exposure-response model showed that treatment with dapirolizumab pegol increased the probability of transitioning from BICLA "Nonresponder" to "Responder." No significant covariates on BICLA responder status were identified. Notably, the half maximal effective concentration was greater for the transition from "Responder" to "Nonresponder" (150 µg/mL) than the transition from "Nonresponder" to "Responder" (12 µg/mL), indicating that sustained dapirolizumab pegol concentrations may be required to maintain BICLA response. In conclusion, dapirolizumab pegol pharmacokinetics were as expected for a PEGylated molecule and results from the exposure-response model indicate that a favorable dapirolizumab pegol effect was identified for both BICLA "Nonresponder" to "Responder" and "Responder" to "Nonresponder" transition probabilities.