免疫不全と免疫グロブリンG、A、およびEのレベルの増加を備えた家族のRAC2の機能喪失（G15D）変異

RAS関連のC3ボツリヌス毒素基質2（RAC2）は、スイッチャーとして造血細胞系統でのみ発現する小さなグアニンヌクレオチド結合分子です。in vivoおよび/またはin vitroモデルの実験に基づいて、Rac2は増殖、分泌、および食作用を通じて異なる細胞で重要な役割を果たします。また、RAC2-/ - 動物または細胞で免疫グロブリン（IG）スイッチングで抑制機能を実行します。いくつかのRac2自然変異は、原発性免疫不全患者で報告されています。RAC2変異は、機能効果に応じて機能的な不活性化（LOF-I）および機能獲得活性化変異に分類できます。RAC2の2つのLOF-I変異のみが報告されています。これには、一般的な可変免疫不全症の場合の顆粒球機能欠陥を示すいくつかの症例での支配的なD57N変異と劣性D56X変異を含む。突然変異の種類に関係なく、報告されているRAC2変異体の症例のほとんどは、IgG、IgA、およびIgMレベルの低下を示しています。ここでは、持続性HPV感染、再発性呼吸器感染症、気管支拡張症、および自己免疫疾患に苦しむ3人のメンバーを持つ家族について報告します。免疫学的プロファイルは、ファミリーがIgG、IgA、およびIgEの血清レベルの増加を伴う免疫不全（CID）の組み合わせの影響を受けたことを示唆しています。Exomeシーケンスは、ファミリーの病気と共分離されたde novo Rac2変異（c.44g> a/p.g15d）を特定しました。遺伝子機能実験により、このような突然変異は、グアノシン三リン酸結合活性の低下とRAC2タンパク質発現をもたらすことを特定しました。患者のリンパ球では、凝集および増殖効果の障害、ミトコンドリア膜電位の減少、および細胞アポトーシスのレベルの増加が観察されましたが、好中球では機能的な異常は検出されませんでした。私たちの知る限り、この研究は、リンパ球機能に影響を与えるRAC2のLOF-I変異を最初に特定し、その結果、血清IgG、IgE、およびIgAのCIDとレベルの増加をもたらしました。この研究では、RAC2関連免疫障害の新規サブタイプを提示します。

Ras-related C3 botulinum toxin substrate 2 (RAC2) is a small guanine nucleotide binding molecule that is exclusively expressed in hematopoietic cell lineages as a switcher. Based on in vivo and/or in vitro model experiments, RAC2 plays important roles in different cells through proliferation, secretion, and phagocytosis. It also performs a suppressing function in immunoglobulin (Ig) switching in Rac2-/- animals or cells. Several RAC2 natural mutations have been described in patients with primary immunodeficiency. RAC2 mutations can be classified into loss-of-function inactivating (LoF-I) and gain-of-function activating mutations according to their functional effects. Only two LoF-I mutations on RAC2 have been reported, including a dominant D57N mutation in several cases that exhibit granulocyte function defects and a recessive D56X mutation in cases with common variable immunodeficiency. Regardless of the type of mutation, most of the reported RAC2 mutant cases have shown reduced IgG, IgA, and IgM levels. Herein, we report on a family with three members that suffer from persistent HPV infection, recurrent respiratory infections, bronchiectasis, and autoimmune disease. The immunologic profile suggests that the family was affected by combined immunodeficiency (CID) with increased serum levels of IgG, IgA, and IgE. Exome sequencing identified a de novo RAC2 mutation (c.44G > A/p.G15D) that was co-segregated with the disease in the family. Gene functional experiments identified that such mutation results in reduced guanosine triphosphate binding activity and RAC2 protein expression. In patients' lymphocytes, impaired aggregation and proliferation effects, decreased mitochondrial membrane potential, and increased levels of cell apoptosis were observed, although no functional abnormalities were detected in neutrophils. To our knowledge, this study was the first to identify a LoF-I mutation of RAC2 affecting lymphocyte function that consequently led to CID and increased levels of serum IgG, IgE, and IgA. This study presents a novel subtype of RAC2-related immune disorder.