可溶性TNFを標的として、関節リウマチにおける抗TNF生物学的効果を提供する口頭で利用可能な小分子

腫瘍壊死因子（TNF）は、炎症誘発性および免疫調節機能の両方を備えた三量体タンパク質のファミリーに属する多面的なサイトカインです。TNFは自己免疫疾患の重要なメディエーターであり、過去数十年間、いくつかの生物学的薬物が、関節リウマチや慢性炎症性腸疾患などの慢性自己免疫疾患に苦しむ患者に新しい治療オプションを提供してきました。このサイトカインに向けられた小分子療法を設計しようとする試みは、まだ承認された製品につながっていません。ここでは、最近フェーズ1の臨床試験に移動したTNFの強力な小分子阻害剤の発見と開発を報告します。分子であるSAR441566は、可溶性TNFトリマーの非対称形式を安定させ、下流のシグナル伝達を妥協し、in vitroおよびin vivoでTNFの機能を阻害します。SAR441566が健康なボランティアで研究されているため、TNFを標的とする確立された生物学的薬物と比較して、慢性自己免疫疾患の患者に、より便利な経口バイオアベイラブルで効果的な治療オプションを提供したいと考えています。

Tumor necrosis factor (TNF) is a pleiotropic cytokine belonging to a family of trimeric proteins with both proinflammatory and immunoregulatory functions. TNF is a key mediator in autoimmune diseases and during the last couple of decades several biologic drugs have delivered new therapeutic options for patients suffering from chronic autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and chronic inflammatory bowel disease. Attempts to design small molecule therapies directed to this cytokine have not led to approved products yet. Here we report the discovery and development of a potent small molecule inhibitor of TNF that was recently moved into phase 1 clinical trials. The molecule, SAR441566, stabilizes an asymmetrical form of the soluble TNF trimer, compromises downstream signaling and inhibits the functions of TNF in vitro and in vivo. With SAR441566 being studied in healthy volunteers we hope to deliver a more convenient orally bioavailable and effective treatment option for patients suffering with chronic autoimmune diseases compared to established biologic drugs targeting TNF.