亜集団のためのジェネリック薬の互換性：ガバペンチンジェネリック薬のノンパラメトリックPKモデルからの生物等価シミュレーション

無効：患者はしばしば同じ薬物の一般的な製剤間に切り替えられますが、場合によっては一般的な互換性が疑問視されています。ジェネリック薬が承認されるには、イノベーター薬の生物学的等価性を実証する必要がありますが、意図した患者集団や他の承認されたジェネリックとの相対的な生物等価の証拠は必要ありません。 目的：私たちは、健康な集団と比較して比較バイオアベイラビリティに違いがある病態生理学的薬物動態亜集団を特定することを目指しています。 方法：複数のジェネリックのノンパラメトリックモデルとオリジネーターガバペンチンからのシミュレートされた曝露を使用しました。曝露は、吸収速度、分布の量、腎機能の低下に関して、健康な被験者の特性を超えた薬物動態特性を備えた仮想集団についてシミュレートされました。仮想並列設計生物等価研究は、標準的な受け入れ基準を備えた24のシミュレートされた被験者のランダムサンプルを使用して実行されました。 結果：結果は、吸収率が低いか腎機能の低下を伴う患者集団の薬物動態の変動の増加を示したが、平均同等の生体利用能比には変化はないことを示した。このばらつきの増加により、生体等価性が示される可能性が低下します。観察は、すべての異なる定式化の比較で、および繰り返しの方法で同一の定式化を受けた被験者間の比較についても同様でした。分布量が増加するシミュレーションには、関連する効果は観察されませんでした。 結論：我々のシミュレーションは、薬物動態の変化を伴う被験者の生物等価性を実証する可能性の低下は、製剤スイッチの影響を受けないことも、平均匹敵する生物学的利用能比の変化もないため、これらの結果はジェネリックの交換可能性とジェネリックの現在の承認要件をサポートしていることを示しています。

UNLABELLED: Patients are often switched between generic formulations of the same drug, but in some cases generic interchangeability is questioned. For generic drugs to be approved, bioequivalence with the innovator drug should be demonstrated, but evidence of bioequivalence is not required in the intended patient population or relative to other approved generics. AIM: We aim to identify pathophysiological pharmacokinetic subpopulations for whom there is a difference in comparative bioavailability compared to a healthy population. METHODS: We used simulated exposures from a nonparametric model of multiple generics and the originator gabapentin. Exposure was simulated for virtual populations with pharmacokinetic characteristics beyond those of healthy subjects with regard to rate of absorption, volume of distribution and reduced renal function. Virtual parallel design bioequivalence studies were performed using a random sample of 24 simulated subjects, with standard acceptance criteria. RESULTS: Results indicated increased pharmacokinetic variability for patient populations with a lower rate of absorption or a reduced renal function, but no change in the average comparable bioavailability ratio. This increased variability results in a reduced likelihood of demonstrating bioequivalence. Observations were similar for comparisons between all different formulations, as well as between subjects who received the identical formulation in a repeated fashion. No relevant effect was observed for simulations with increased volume of distribution. CONCLUSION: Our simulations indicate that the reduced likelihood of demonstrating bioequivalence for subjects with altered pharmacokinetics is not influenced by a formulation switch, nor does the average comparable bioavailability ratio change, therefore these results support generic interchangeability and current approval requirements for generics.