ネディル化されたカリン3は、トポイソメラーゼ1阻害剤に対する適応反応を媒介します

DNAトポイソメラーゼ1（TOP11）阻害剤は、抗がん療法の主力です。これらの薬物はDNAにTOP1をトラップし、TOP1切断複合体（TOP1-CC）を安定させます。Top1-CCS Preturbs DNA Replication Forkの進行の蓄積、DNAの切断と細胞死につながります。Top1のゲノム占有率と活性を分析することにより、Top1-CCの分解を促進することにより、細胞がTop1阻害剤の複数の投与で治療に適応し、細胞がその後のTop1阻害剤の後続の投与をよりよく耐えることができることを示します。BTBD1およびBTBD2アダプタータンパク質との複合体のE3リングカリン3リガーゼは、Top1-CCユビキチン化とその後のプロテアソーム分解を促進します。Cullin 3のネディル化はこの経路を活性化し、タンパク質ネジル化またはCullin 3の枯渇の阻害は、がん細胞をTop1阻害剤に感作します。まとめて、我々のデータは、癌治療におけるTop1薬の有効性を改善するためのTop1阻害剤への適応反応に関与していた以前に正体不明のNEDD8-カリン3経路を明らかにします。

DNA topoisomerase 1 (TOP11) inhibitors are mainstays of anticancer therapy. These drugs trap TOP1 on DNA, stabilizing the TOP1-cleavage complex (TOP1-cc). The accumulation of TOP1-ccs perturbs DNA replication fork progression, leading to DNA breaks and cell death. By analyzing the genomic occupancy and activity of TOP1, we show that cells adapt to treatment with multiple doses of TOP1 inhibitor by promoting the degradation of TOP1-ccs, allowing cells to better tolerate subsequent doses of TOP1 inhibitor. The E3-RING Cullin 3 ligase in complex with the BTBD1 and BTBD2 adaptor proteins promotes TOP1-cc ubiquitination and subsequent proteasomal degradation. NEDDylation of Cullin 3 activates this pathway, and inhibition of protein NEDDylation or depletion of Cullin 3 sensitizes cancer cells to TOP1 inhibitors. Collectively, our data uncover a previously unidentified NEDD8-Cullin 3 pathway involved in the adaptive response to TOP1 inhibitors, which can be targeted to improve the efficacy of TOP1 drugs in cancer therapy.