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目的：この徹底的なQT/QTC（TQT）研究を実施して、アロプリノールと組み合わせた場合のVerinuradのQT延長のリスクを評価しました。Verinuradは、尿酸の尿中排泄を促進することにより血清尿酸レベルを低下させる新規の尿酸アニオン交換体1阻害剤です。キサンチンオキシダーゼ阻害剤と同時投与されています。 方法：TQT研究（NCT04256629）は、健康なボランティアで実施された無作為化、プラセボ対照、二重盲検3期間のクロスオーバー研究でした。合計24人の参加者が、verinurad 24 mgの拡張放出、40 mgの即時放出製剤（両方ともアロプリノール300 mgと共同投与）、および一致するプラセボを1回投与しました。主要エンドポイントは、関心のある濃度でのベースラインおよびプラセボ調整フレディリシア補正QTCF間隔（ΔΔQTCF）でした。前指定された線形混合効果濃度-QTCモデルを使用して、主要エンドポイントを推定しました。時間に合った12鉛のデジタル心電図と血漿濃度は、各参加者の用量で最大48時間後にベースラインで測定されました。 結果：最高の臨床的に関連するシナリオ（76 ng/ml）で推定ΔΔQTCFは-2.7 msec（90％信頼区間[CI]：-4.6、-0.8）でした。さらに、上部90％ΔΔQTCFCIは、観察されたVerinurad濃度で10ミリ秒未満と推定されました。症候性のVerinurad用量を使用して、臨床的に関連する最高の曝露よりも8倍高い暴露を達成し、陽性コントロールの必要性を放棄しました。 結論：ΔΔQTCFへの影響は、症状曝露時の調節懸念（10ミリ秒）のしきい値を下回っていたため、VerinuradおよびAllopurinol治療は臨床的に関連する最高の暴露でQTCF延長を誘発しないと結論付けることができます。
目的：この徹底的なQT/QTC（TQT）研究を実施して、アロプリノールと組み合わせた場合のVerinuradのQT延長のリスクを評価しました。Verinuradは、尿酸の尿中排泄を促進することにより血清尿酸レベルを低下させる新規の尿酸アニオン交換体1阻害剤です。キサンチンオキシダーゼ阻害剤と同時投与されています。 方法：TQT研究（NCT04256629）は、健康なボランティアで実施された無作為化、プラセボ対照、二重盲検3期間のクロスオーバー研究でした。合計24人の参加者が、verinurad 24 mgの拡張放出、40 mgの即時放出製剤（両方ともアロプリノール300 mgと共同投与）、および一致するプラセボを1回投与しました。主要エンドポイントは、関心のある濃度でのベースラインおよびプラセボ調整フレディリシア補正QTCF間隔（ΔΔQTCF）でした。前指定された線形混合効果濃度-QTCモデルを使用して、主要エンドポイントを推定しました。時間に合った12鉛のデジタル心電図と血漿濃度は、各参加者の用量で最大48時間後にベースラインで測定されました。 結果：最高の臨床的に関連するシナリオ（76 ng/ml）で推定ΔΔQTCFは-2.7 msec（90％信頼区間[CI]：-4.6、-0.8）でした。さらに、上部90％ΔΔQTCFCIは、観察されたVerinurad濃度で10ミリ秒未満と推定されました。症候性のVerinurad用量を使用して、臨床的に関連する最高の曝露よりも8倍高い暴露を達成し、陽性コントロールの必要性を放棄しました。 結論：ΔΔQTCFへの影響は、症状曝露時の調節懸念（10ミリ秒）のしきい値を下回っていたため、VerinuradおよびAllopurinol治療は臨床的に関連する最高の暴露でQTCF延長を誘発しないと結論付けることができます。
AIM: This thorough QT/QTc (TQT) study was conducted to evaluate the risk of QT prolongation for verinurad when combined with allopurinol. Verinurad is a novel, urate anion exchanger 1 inhibitor that reduces serum urate levels by promoting urinary excretion of uric acid. It is co-administered with a xanthine oxidase inhibitor. METHODS: The TQT study (NCT04256629) was a randomized, placebo-controlled, double-blind, three-period, crossover study, conducted in healthy volunteers. A total of 24 participants received single doses of verinurad 24 mg extended release, 40 mg immediate release formulation (both co-administered with allopurinol 300 mg), and matching placebos. The primary endpoint was baseline- and placebo-adjusted Fridericia-corrected QTcF interval (ΔΔQTcF) at the concentration of interest. A prespecified linear mixed-effects concentration-QTc model was used to estimate the primary endpoint. Time-matched 12-lead digital electrocardiograms and plasma concentrations were measured at baseline and up to 48 h after dose in each participant. RESULTS: Estimated ΔΔQTcF at the highest clinically relevant scenario (76 ng/mL) was -2.7 msec (90% confidence interval [CI]: -4.6, -0.8). Furthermore, the upper 90% ΔΔQTcF CI was estimated to be below 10 msec at all observed verinurad concentrations. Supratherapeutic verinurad dose was used to achieve exposures eightfold higher than the highest clinically relevant exposure, thus waiving the need for positive control. CONCLUSIONS: As the effect on ΔΔQTcF was below the threshold for regulatory concern (10 msec) at the supratherapeutic exposure, it can be concluded that verinurad and allopurinol treatment does not induce QTcF prolongation at the highest clinically relevant exposures.
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