OPA1およびDRP1は、Kras-mutant肺腺癌におけるCristaeの形態など、およびNAD+再生を相互に調節します

発癌性KRAは、ミトコンドリア核分裂GTPase DRP1のERKを介したリン酸化を介してミトコンドリア核分裂を活性化します。DRP1欠失は、KRAS駆動型膵臓癌の腫瘍形成を阻害しますが、他のRAS駆動型悪性腫瘍におけるミトコンドリアダイナミクスの役割はあまり定義されていません。ここでは、KRAS駆動型肺腺癌のin vitroおよびin vivoでの成長は、DRP1の欠失により影響を受けないが、内膜の融合と適切なクリステの形態を調節するGTPaseであるOPA1の欠失によって阻害されることを示しています。機械的には、OPA1ノックアウトはクリステの形態を破壊し、電子輸送鎖（など）のアセンブリと活動を阻害し、NAD+再生の喪失を介して腫瘍細胞の増殖を阻害します。DRP1とOPA1の同時不活性化は、Cristaeの形態、ETC活性、および細胞増殖を回復し、OPA1ノックアウトによって誘発されるミトコンドリア核分裂活性が誘発される機能不全などを示します。我々の結果は、ミトコンドリアの分裂イベントがクリスタ構造を破壊するモデルをサポートし、多動性分裂活性を備えた腫瘍細胞には、機能を維持するためにOPA1活性が必要です。

Oncogenic KRas activates mitochondrial fission through Erk-mediated phosphorylation of the mitochondrial fission GTPase Drp1. Drp1 deletion inhibits tumorigenesis of KRas-driven pancreatic cancer, but the role of mitochondrial dynamics in other Ras-driven malignancies is poorly defined. Here we show that in vitro and in vivo growth of KRas-driven lung adenocarcinoma is unaffected by deletion of Drp1 but is inhibited by deletion of Opa1, the GTPase that regulates inner membrane fusion and proper cristae morphology. Mechanistically, Opa1 knockout disrupts cristae morphology and inhibits electron transport chain (ETC) assembly and activity, which inhibits tumor cell proliferation through loss of NAD+ regeneration. Simultaneous inactivation of Drp1 and Opa1 restores cristae morphology, ETC activity, and cell proliferation indicating that mitochondrial fission activity drives ETC dysfunction induced by Opa1 knockout. Our results support a model in which mitochondrial fission events disrupt cristae structure, and tumor cells with hyperactive fission activity require Opa1 activity to maintain ETC function.