植物薬PBI-05204は、ネリウム石灰剤の超臨界CO2抽出物であり、肺胞および胚甲状腺肉腫をin vitroおよびin vivoで放射線療法に感作します

小児期に最も一般的な軟部組織肉腫である横紋筋肉腫（RMS）の治療は、局所腫瘍コントロールに重要な役割を果たす放射線療法（RT）を伴う集中的なマルチモーダル療法を提供します。ただし、RMSは治療に対する耐性のメカニズムを効率的に活性化しているため、改善にもかかわらず、主にキメラ腫瘍性腫瘍性腫瘍3/PAX7-FOXO1、および融合陽性（FP）-RMを発現するRMSで予後は依然として不十分なままです。Na+/K+-ATPaseポンプ（NKA）の選択的阻害活性を持つ植物由来ステロイド様化合物、植物由来のステロイド様化合物は、抗腫瘍および無線感受性化特性を示しています。ここでは、がん患者の第I相およびII臨床試験ですでに研究されているCGオレアンドリンを含むNerium Oleanderからの抽出物であるPBI-05204の治療特性を、FNおよびFP-RMSがんモデルに対して、in vitroおよびin vivoで調査されました。。PBI-05204は、細胞周期調節因子を異なって調節し、細胞周期阻害剤P21WAF1/CIP1およびP27CIP1/KIP1を上方制御することにより、FN-RMSよりもFN-RMSよりも感度が高いため、濃度依存的に成長停止を誘導しました。さらに、PBI-05204は、RMSタイプの両方で細胞死とFN-RMSの老化を誘導しました。特に、PBI-05204はin vitroの移動と浸潤能力を打ち破り、CD133+がん幹細胞（CSC）で濃縮されたスフェロイドの形成を抑制しました。PBI-05204は、G2成長停止を誘導するRTの能力を改善し、非相同末端結合および相同組換えDSBの両方のDSBS修復経路の両方のRT誘発性活性化をカウンターすることにより、両方の細胞タイプをRTに感作しました。最後に、PBI-05204の抗腫瘍および無線感受性の所有権がin vivoで確認されました。特に、in vitroとin vivoの両方の証拠により、FP-RMSのPBI-05204に対する感度が高いことが確認されました。したがって、PBI-05204は、本質的に無線抵抗性のFP-RMSを含むRMSの治療に有効な無線感受性剤を表します。

Treatment of rhabdomyosarcoma (RMS), the most common a soft tissue sarcoma in childhood, provides intensive multimodal therapy, with radiotherapy (RT) playing a critical role for local tumor control. However, since RMS efficiently activates mechanisms of resistance to therapies, despite improvements, the prognosis remains still largely unsatisfactory, mainly in RMS expressing chimeric oncoproteins PAX3/PAX7-FOXO1, and fusion-positive (FP)-RMS. Cardiac glycosides (CGs), plant-derived steroid-like compounds with a selective inhibitory activity of the Na+/K+-ATPase pump (NKA), have shown antitumor and radio-sensitizing properties. Herein, the therapeutic properties of PBI-05204, an extract from Nerium oleander containing the CG oleandrin already studied in phase I and II clinical trials for cancer patients, were investigated, in vitro and in vivo, against FN- and FP-RMS cancer models. PBI-05204 induced growth arrest in a concentration dependent manner, with FP-RMS being more sensitive than FN-RMS, by differently regulating cell cycle regulators and commonly upregulating cell cycle inhibitors p21Waf1/Cip1 and p27Cip1/Kip1. Furthermore, PBI-05204 concomitantly induced cell death on both RMS types and senescence in FN-RMS. Notably, PBI-05204 counteracted in vitro migration and invasion abilities and suppressed the formation of spheroids enriched in CD133+ cancer stem cells (CSCs). PBI-05204 sensitized both cell types to RT by improving the ability of RT to induce G2 growth arrest and counteracting the RT-induced activation of both Non-Homologous End-Joining and homologous recombination DSBs repair pathways. Finally, the antitumor and radio-sensitizing proprieties of PBI-05204 were confirmed in vivo. Notably, both in vitro and in vivo evidence confirmed the higher sensitivity to PBI-05204 of FP-RMS. Thus, PBI-05204 represents a valid radio-sensitizing agent for the treatment of RMS, including the intrinsically radio-resistant FP-RMS.